Was ist ein Softgel? Kapselhärte tester? Weichgelatinekapseln müssen vor dem Verpacken einer Elastizitätsprüfung unterzogen werden. Hier ist der Tester gefragt, und zwar nicht irgendein Tester.

Die Hersteller der Kapseln benötigen einen zuverlässigen Weichgelatinekapsel-Härtetester, um sicherzustellen, dass ihre Produkte die festgelegten Industriestandards erfüllen, bevor sie die Produkte an die Verbraucher weitergeben.

Das Ergebnis zeigt an, ob die Kapsel die Freigabe zum Verpacken hat oder nicht. Auf diese Weise können wiederholte Fehler beim Verpacken, die für den Hersteller zusätzliche Kosten bedeuten könnten, vermieden werden.

Gelomat ist bestrebt, die höchsten Qualitätsstandards bei der Prüfung von Gelatinekapseln zu erreichen

Mehr über Soft-Gel-Kapseln

Für die Verwendung von Agelatin-Härtetestern in Kapselprodukten gibt es bestimmte Regeln. In der Regel hängt die Anzahl der erforderlichen Tests von der Einheitsdosis der Kapseln ab. Allerdings bietet es viele andere Vorteile, die in diesem Artikel untersucht werden.

Doch zunächst sollten Sie wissen, was Weichgelkapseln sind. Diese Produkte werden vor allem in Arzneimitteln, Mineralergänzungsmitteln und Vitaminen verwendet. Die Kapsel oder Mikrokapseln sind mit Wirkstoffen gefüllt, die das Produkt vor einer Vielzahl von Faktoren schützen.

Diese Wirkstoffe werden durch Diffusion, Schmelzen, Auflösen oder Zerreißen freigesetzt, sobald eine Person die Kapsel in den Mund nimmt. Wie langsam oder schnell die Wirkstoffe freigesetzt werden, hängt von der Stärke der Kapselwand ab.

Weichgelkapseln, auch Gelkapseln oder Gelatinekapseln genannt, werden aus tierischem Knochen- und Hautkollagen hergestellt, das zur Gelatinegewinnung verwendet wird. Es gibt auch vegetarische oder pflanzliche Kapseln aus Zellulose, die HPMC oder Hydroxypropylmethylcellulose als Hauptbestandteil verwenden. Die Herstellung von Gelkapseln ist jedoch kosteneffizienter, weshalb sie häufiger verwendet wird als die andere Art.

Es gibt zwei Arten von Gelatinekapseln - Weichschalen und Hartschalen.

Weichschalenkapseln Öle enthalten oder in Öl suspendierte oder gelöste Wirkstoffe verwenden.

Hartschalenkapseln bestehen aus Miniaturpellets oder trockenen, pulverförmigen Zutaten. Sie sind in zwei Hälften geteilt: Eine der Hälften enthält das Arzneimittel, die andere Hälfte hat einen größeren Durchmesser und dient als Verschlusskappe für die Kapsel.

Alles über die Gelomat-Kapsel Härteprüfer

Gelomat ist ein Gerät zur automatischen Prüfung der Kapselhärte. Es funktioniert sowohl für Softget- als auch für normale Kapseln. Es kann den Härtetest an Speisegelatine, Plastilin, Gelatinekapseln und anderen Materialien durchführen. Das Gerät wird mit einem Standard-Prüfkopf geliefert, kann aber mit weiterem Zubehör aufgerüstet werden, um seine Effizienz zu steigern.

Gelomat zielt darauf ab, die höchsten Qualitätsstandards bei der Prüfung von Gelatinekapseln zu erreichen. Er wurde unter Verwendung der neuesten Forschungs- und Entwicklungstechnologie und eines hochmodernen Systems entwickelt. Das Gerät kann mit Prüfköpfen ausgestattet werden, die sich in ihrer Belastbarkeit unterscheiden: 0-2N und 0-20N. Der Bediener kann zwischen den Köpfen wählen und sie je nach Bedarf austauschen.

Die wichtigsten Vorteile eines zuverlässigen Weichkapselhärteprüfers

1. Zerstörungsfreie Lösung

Gelomat bietet eine zerstörungsfreie Lösung für die Prüfung der Härte von Weichgelkapseln. Neben Weichgelkapseln und Gelatine kann er auch den Widerstand und die Härte von Agar, Paintball, Spielknete und mehr messen. Die digitalen Messsysteme und das einzigartige Design des Geräts gewährleisten ein Höchstmaß an Zuverlässigkeit und Messgenauigkeit.

Neben der Verwendung des Standardmesskopfes von 0-2N oder 0-20N kann der Bediener wahlweise Centrofix oder Rotofix anbringen. Centrofix ist eine Probenhalterung, die manuell bedient wird. Rotofix ist eine Positioniervorrichtung, die automatisch arbeitet. Der Benutzer kann mit Hilfe der Software Funktionen wie das Erstellen von Stapelordnern, das Anzeigen von Histogrammen, das Speichern von Daten, das Analysieren der Ergebnisse und vieles mehr ausführen.

Warum die ganze Aufregung bei der Prüfung von Weichgelkapseln? Der Verkapselungsprozess ist sehr sorgfältig, aber er konzentriert sich auf die Form. Es wird sichergestellt, dass die Kapsel geformt ist und die Füllung halten kann. Sobald die Kapseln alle notwendigen Schritte durchlaufen haben, um ihre endgültige Form zu erreichen, wird die Prüfung durchgeführt.

Hier ein Blick auf die Schritte zur Herstellung von Weichgelkapseln:

Eine Edelstahltrommel mit einem Durchmesser von 24 Zoll dreht sich langsam, während die warme flüssige Gelatine eingefüllt wird.

Die Trommel ist dem Kompressordurchsatz von 400 Kubikfuß pro Minute mit einer Lufttemperatur von bis zu 590 F bei 20 Prozent RH ausgesetzt.

Während sich die Trommel weiterdreht, gerinnt die Gelatine mit der kühlen, trockenen Luft, bis ein elastisches und klebriges Band über das andere Ende rollt.

Das dünne Band formt die Kapseln. Der Vorgang läuft automatisch ab.

Die Kapseln sind mit Produkten des Herstellers gefüllt, z. B. mit Vitaminen, Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln und vielem mehr.

Die gefüllten Kapseln werden versiegelt und in eine Schale gelegt.

Da die gefüllten Kapseln noch feucht und weich sind, werden sie in Kammern oder Trockentrommeln gefüllt.

Die Trocknungszeit hängt von vielen Faktoren ab, u. a. von der Zeit, die benötigt wird, um die Feuchtigkeit zu entfernen, von der Anzahl der Kapseln und von der Größe der Kapseln.

So akribisch werden die Weichgelkapseln geformt. Die Temperatur der Luft, der die Trommel während des Gießvorgangs ausgesetzt wird, ist entscheidend, da sie dazu führen kann, dass die Gele zu spröde werden oder zu schnell aushärten. Beides kann dazu führen, dass die Produktion gestoppt und der Prozess von vorne begonnen werden muss.

Wenn die Luftgeschwindigkeit zu hoch ist, wird die Dicke oder Dünne der Gelkapseln nicht gleichmäßig sein. Ist sie dagegen zu niedrig und sind Luftfeuchtigkeit und Lufttemperatur zu hoch, kann sich die Gelatine nur schwer verfestigen.

Die Temperatur der Umgebung muss während der Trocknungszeit kontinuierlich kontrolliert werden. Die ideale Luftfeuchtigkeit liegt bei 20 Grains pro Pfund Luft und einem Taupunkt von 25° F.

Wenn die Kapseln vollständig getrocknet sind, werden sie mit einem Weichkapsel-Härtetestgerät wie dem Gelomat geprüft. Auch dann hängt die Anzahl der Kapseln, die schließlich auf den Markt kommen, von den Testergebnissen ab. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass der erhaltene Bestand wertvoll ist und den Namen des Herstellers nicht gefährdet.

Warum ist es wichtig, dass das Gerät in hohem Maße reproduzierbar ist? Die Kapseln werden in Chargen getestet, und jede Kapsel in der Charge muss ähnliche Eigenschaften und eine ähnliche Härte aufweisen wie die anderen.

2. Das Prüfgerät wurde für Langlebigkeit und Genauigkeit gebaut

Dieses Gelatine-Härteprüfgerät wurde mit der höchsten Standardgenauigkeit entwickelt, die für ein Gerät aus deutscher Produktion verfügbar ist. Außerdem ist es sehr gut reproduzierbar.

Warum ist es wichtig, dass das Gerät in hohem Maße reproduzierbar ist? Die Kapseln werden in Chargen getestet, und jede Kapsel in der Charge muss ähnliche Eigenschaften und eine ähnliche Härte aufweisen wie die anderen.

Sie möchten nicht, dass der Verbraucher die Unterschiede bemerkt und zu dem Schluss kommt, dass die weicheren Kapseln abgelaufen sind oder er nicht authentische Produkte erhalten hat. Nur wenn die Kapseln in hohem Maße nachgebildet sind, kann ein Höchstmaß an Zuverlässigkeit erreicht werden.

In der Wissenschaft ist die Reproduzierbarkeit die letzte und dritte Phase der Präzisionsprüfung. Um Stabilität zu erreichen, wird je nach dem zu prüfenden Produkt ein Markersystem ausgewählt. Bei der Prüfung von Gelatinekapseln ist der Trockenweichmacher das geeignete Gewichtsverhältnis.

Das Verhältnis von trockener Gelatine zu Wasser beträgt 1:1, und die trockene Gelatine entspricht 0,4-0,6:1,0. Ein Gewichtsverhältnis von 1,8:1 bedeutet, dass die Schale weich ist. Das Gewichtsverhältnis zwischen Weichmacher und Gelatine muss 0,3:1,0 betragen, damit die Kapsel ihre härteste Form annimmt.

3. Geeignet für verschiedene Branchen - Pharmaindustrie

Ein Tablettenhärteprüfgerät wird vor allem in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt. Bei dieser Laborprüfung werden die strukturelle Integrität und die Bruchfestigkeit einer Tablette bestimmt. Es wird ermittelt, wie sie sich während der Handhabung, der Verpackung, des Transports und der Lagerung verändert. Die Form bestimmt die Bruchfestigkeit einer Tablette.

Diese Art von Prüfgerät gibt es schon seit den 1930er Jahren. Er wurde jedoch erst 1953 von Robert Albrecht patentiert und Strong-Cobb-Tester genannt. Damals wurde er als Luftpumpe verwendet.

Das Problem bei den älteren Modellen der Testgeräte war die Unbeständigkeit der Ergebnisse. Dies haben die neueren Modelle, wie der Gelomat, überwunden.

Ermöglicht wird dies durch die Einbeziehung der folgenden Merkmale in dieses bekannte Gerät:

Vollständige Integration des automatischen Messprozesses

Hysterese-Funktion

Ermöglicht eine hohe Effizienz der Prüfung und ein Höchstmaß an Genauigkeit

Maßgeschneiderte Haltevorrichtungen

Bequeme und schnelle Datenübertragung über einen USB-Anschluss

Benutzerfreundliches System, das für Wiederholbarkeit und höchste Genauigkeitsstandards ausgelegt ist

Auto-Korrektur-Funktion

Digitales Display zeigt an, wenn die ermittelten Werte unter oder über dem Grenzwert liegen

Das digitale Anzeigegerät verfügt über verschiedene Funktionen, einschließlich Zeit- und Bereichsmessung

4. Geeignet für verschiedene Branchen - Paintball-Industrie

Wozu dient ein Härteprüfgerät in der Paintball-Industrie? Ähnlich wie bei den Kapseln ist auch bei den Paintballs eine wiederholbare und zuverlässige Methode zur Prüfung von Ballzangen, Läufen und Markierern erforderlich. Das Prüfsystem muss Genauigkeit, Wiederholbarkeit und Einfachheit gewährleisten.

In dieser Branche ist es von entscheidender Bedeutung, die unabhängigen und abhängigen Variablen zu isolieren und zu definieren, die die Flugbahn einer Paintballkugel beeinflussen. Die Genauigkeit des Balles hängt in hohem Maße von seiner Qualität ab. Der Ball kann nur dann gerade geschossen werden, wenn er nicht aufgequollen, gesäumt oder verformt ist - Faktoren, die der Prüfer beachtet und beseitigt.

Neben der Qualität der Kugeln ist auch die Härte des Laufs entscheidend für die Langlebigkeit der Innenbeschichtung. Auch die Löcher des Laufs müssen einen ausreichenden Winkel und eine ausreichende Größe haben. Für die Befüllung verwenden viele Hersteller Druckluft, weil sie diese für zuverlässiger halten und sie eine höhere Genauigkeit als CO2 bietet.

5. Geeignet für verschiedene Branchen - Kosmetikindustrie

In der Kosmetikindustrie gibt es viele Produkte, die von einer Härteprüfung profitieren. So wird zum Beispiel eine kosmetische Grundierung getestet, um sicherzustellen, dass sie beim Pressen hart genug ist und die festgelegten Standards für Forschung und Entwicklung sowie die Qualitätskontrolle erfüllt. Dies geschieht in der Regel mit einem Prüfgerät, das mit Software, Kabel, Prüfstand und Kraftmessgeräten ausgestattet ist. Das Prüfgerät verfügt über mechanische Eigenschaften, einschließlich Schälkraft, Druck und Spannung.

Der Härtetester kann auch verwendet werden, um die Qualität von kosmetischen Produkten wie Lippenstiften, Augenbrauen- oder Lippenstiften sowie Wachs- und Cremeprodukten zu überprüfen. Neben dem Härtegrad ist die Industrie auf die Ergebnisse der Texturprüfung der Produkte angewiesen. Sie muss sich vergewissern, dass sich die Kosmetika auf der Haut gut anfühlen, bevor sie auf den Markt gebracht werden.

6. Prüfung von Materialien auf Zug und Druck

Bei der Prüfung von Weichgelen wird die Wandstärke der Kapsel quantifiziert, um ihre Bruchstelle zu bestimmen. Außerdem wird die Schwäche der Versiegelung oder des Gelatinefilms bestimmt. Die Prüfung wird durchgeführt, um die Faktoren zu simulieren, die zum Platzen der Kapsel führen könnten, bevor sie den Verbraucher erreicht.

Gelomat übt eine Druckkraft auf die Kapseln aus, um Daten darüber zu sammeln, ob sie die Qualitätskontrolle bestanden haben oder nicht. Das Gerät prüft die Wandstärke der Kapseln, ob sie ausreichen, um die Form der Kapsel auch nach Einwirkung äußerer Kräfte zu halten.

Mit dieser Vorrichtung soll sichergestellt werden, dass keine undichten Kapseln in die Hände der Verbraucher gelangen. Dies führt zu einem höheren Vertrauen der Verbraucher in die Hersteller und zu einer höheren Wiederkaufsrate.

Der Härtetest ist nur einer von vielen Tests, die Produkte wie z. B. Kapseln im Rahmen der Qualitätskontrolle durchlaufen. Das Gleiche gilt für Farbkugeln und kosmetische Produkte. All diese Produkte, die von den Verbrauchern gekauft oder konsumiert werden sollen, werden einer Reihe von Tests unterzogen, bevor sie verpackt und verkauft werden.

Bei Weichgelkapseln wird jede Charge einer Reihe von Tests unterzogen, um festzustellen, ob sie den Normen entsprechen, wie sie beworben werden und für den Verzehr geeignet sind.

7. Verwendet die neueste Technologie

Im Gegensatz zu den älteren Modellen bieten die neu entwickelten Härtetester, wie der in Deutschland hergestellte Gelomat, integrierten Wert, Effizienz und die neueste patentierte Technologie. Der Gelomat kann als Fleischhärtetester, Rahmhärtetester, Butterhärtetester und mehr verwendet werden. Dies zeigt, wie ernst es den Herstellern damit ist, ihren Kunden die besten Produkte zu bieten.

Gelomat setzt präzise digitale Messsysteme und ein einzigartiges Design ein, um den Prozess zu vereinfachen, ohne die Testergebnisse zu beeinträchtigen. Gelatinekapseln werden einer automatischen Messung ihrer Härte durch ein System unterzogen, auf das man sich verlassen kann, um optimale Wiederholbarkeit und Genauigkeit zu erhalten.

Das Gelomat-System ist eines der wenigen Systeme weltweit, das durch die Entwicklung kundenspezifischer Spannvorrichtungen und Ambosse, die den besonderen Prüfanforderungen des Kunden entsprechen, die ultimative Flexibilität bietet. Dies macht das Gelomat-System zu einem einmaligen Lösungspaket.

8. Erleichterung der Quantifizierung der Härte von Tabletten

Feste Tabletten sind die am häufigsten verwendete Darreichungsform in der Pharmazie. Die Härte der Tabletten umfasst die Spezifikationen für die Qualitätskontrolle des Produkts und die Kriterien für die Produktentwicklung.

Das Tablettenhärteprüfgerät muss Qualitätsergebnisse liefern, d. h. jede Tablette darf nicht zu weich und nicht zu hart sein.

Wenn eine Tablette zu weich ist, kann sie nach der Einnahme durch den Patienten vorzeitig zerfallen. Dies kann als Folge einer schwachen Bindung geschehen. Außerdem kann eine zu weiche Tablette während der Verpackung, der Beschichtung und anderer Herstellungsschritte brechen oder splittern.

Andererseits kann eine extrem harte Tablette dazu führen, dass sich die richtige Dosierung nicht auflöst, sobald der Patient sie einnimmt. Das Problem kann in einem zu hohen Bindungspotenzial zwischen Hilfsstoffen und Wirkstoffen begründet sein.

Die Prüfung der Tablettenhärte gibt Aufschluss darüber, ob das Produkt konsumierbar ist und den höchsten Qualitätsstandards entspricht. Sie muss jedoch auch alle mechanischen Eigenschaften aufweisen, die für optimale Ergebnisse erforderlich sind. Der Hersteller muss darauf achten, dass das Produkt die richtige Zusammensetzung der Inhaltsstoffe, die Art der Wirkstoffe und die verwendeten Bindemittel enthält. Er muss diese Faktoren noch während der Produktion kontrollieren, um die Chancen zu erhöhen, dass die fertigen Tabletten den Härtetest bestehen.

9. Gewährleistet die strikte Einhaltung der neuesten Industriestandards

Wenn es um Gelatinekapseln geht, müssen die fertigen Produkte Prüfungen unterzogen werden. Vielleicht haben Sie schon einmal von Begriffen wie Kapselhärtetester oder Gelatinehärtetester gehört.

Die Kapseln werden einer Reihe von Tests unterzogen, um die gesetzlichen Anforderungen und die Kompendiennormen zu erfüllen. Anhand der Testergebnisse wird festgestellt, ob die Charge für die beabsichtigte Verwendung und Vermarktung geeignet ist.

10. Öffentliches Vertrauen gewinnen

Warum sind diese Tests notwendig? Diese Produkte sind in hohem Maße auf das Vertrauen der Verbraucher angewiesen. Undichte Kapseln können sich negativ darauf auswirken, wie die Menschen das Produkt und alle anderen Produkte desselben Herstellers sehen.

Aus diesem Grund ist es wichtig, dass fehlerhafte Kapseln nicht auf den Markt gelangen. Daher verwenden die Hersteller einen Härteprüfer für Softgel-Kapseln, um sicherzustellen, dass alle Produkte, die sie auf den Markt bringen, ihren Namen nicht gefährden.

Abschließende Überlegungen

Ihre Qualitätskontrolle wird viele Vorteile aus der Verwendung des Softgel-Härtetesters ziehen, aber Sie müssen sich auf geprüfte und hochwertige Geräte verlassen. Dafür ist Bareiss bekannt, das Unternehmen, das sich seit seiner Gründung im Jahr 1954 der Technologie und den Innovationen verschrieben hat.

Prüfung: Wie auslaufsicher sind Ihre Kapseln?

Auslaufende Gelatinekapseln schwächen das Vertrauen der Verbraucher in das Produkt und den Hersteller. Um zu verhindern, dass fehlerhafte Kapseln auf den Markt gelangen, müssen Sie Tests entwickeln, um sie zu identifizieren. Ein Ansatz ist die Verwendung eines Texturanalysegeräts, das Zug- und Druckkräfte auf Gelatinekapseln ausübt, um zu bestätigen, dass die Kapseln über eine ausreichende Wandstärke verfügen, um den äußeren Kräften während Herstellung, Lagerung, Verpackung und Transport standzuhalten. 

Bei der Formulierung eines Kapselarzneimittels ist es wichtig zu wissen, ob die Füllung - sowohl der Wirkstoff als auch die Hilfsstoffe - mit der Gelatinehülle kompatibel ist, die eine Mischung aus wasserlöslichen Proteinen enthält. Alle Substanzen, die Aldehyde enthalten (z. B. Formaldehyd), können eine Vernetzung der Gelatine mit Lysinresten innerhalb und zwischen den Gelatinesträngen verursachen. Dadurch wird die Gelatinestruktur steif und ihr Zerfall verlangsamt. Es ist auch wichtig zu wissen, wie eine Füllung mit dem Wassergehalt der Gelatinehülle interagieren wird. Eine stark hygroskopische Füllung kann beispielsweise Wasser aus der Schale absorbieren, wodurch diese spröde und bruchanfälliger wird. 

Ein Texturanalysator quantifiziert die mechanische Festigkeit von harten Gelatinekapsel Schalen, so dass Sie beurteilen können, wie sich verschiedene Füllungen auf die Festigkeit und Stabilität der Kapsel auswirken. Dazu werden kontrollierte mechanische Bedingungen auf eine Probe ausgeübt und das daraus resultierende Verhalten quantifiziert. Wie die Proben reagieren, steht in direktem Zusammenhang mit ihren physikalischen Eigenschaften und gibt einen realen Hinweis auf ihre innere Struktur. 

Ein Texturanalysator arbeitet im Zug- oder Druckmodus und kann zyklische Prüfungen durchführen, bei denen er eine Verformung mehrmals ausführt. Das Gerät misst die Belastungskraft, in der Regel in Gramm, und ordnet sie der Verformung der Kapsel zu. Die Ergebnisse werden dann in einem grafischen Format als Kraft über die Zeit oder als Kraft über den Weg dargestellt. Bei der Verformung können verschiedene Texturparameter eine Rolle spielen, die sich in der Kraft-Verformungs-Kurve, die der Test erzeugt, ablesen lassen. In den letzten 40 Jahren haben viele akademische Studien, die die Texturanalyse nutzten, diese Verhaltensweisen mit ihren sensorischen Eigenschaften in Beziehung gesetzt. 

Kapsel-Schleifen-Zugversuch 

Wenn Sie den Texturanalysator mit einer Kapselschleifen-Zugvorrichtung ausstatten, wie auf dem Foto oben gezeigt, können Sie die mechanische Festigkeit leerer Kapselhüllen vergleichen. In der Praxis werden die beiden dünnen Stäbe der Vorrichtung in eine Hälfte der Kapselhülle, normalerweise die Kappe, eingeführt. Die untere Stange wird dann an der Gerätebasis verankert, während die obere Stange am Antriebsmechanismus des Analysegeräts befestigt wird. Der Antrieb hebt den oberen Stab mit gleichmäßiger Geschwindigkeit an, in der Regel zwischen 0,1 und 1,0 Millimeter pro Sekunde, wodurch die Kapselhülle um eine bestimmte Strecke gedehnt wird. In einigen Fällen führt der Test zum Bruch der Kapselhülle. 

Kompressionstest 

Ein Texturanalysegerät kann auch die Druckfestigkeit einer Weichgelatinekapsel (Softgel) mit zwei Testmethoden messen. Bei der ersten Methode wird eine Sonde mit einem Durchmesser von 36 Millimetern verwendet, um die Siegelfestigkeit zu quantifizieren (Abbildung 2), und bei der zweiten Methode - einem Penetrationstest - bestimmt eine zylindrische Sonde mit einem Durchmesser von 2 Millimetern die Bruchstelle der Softgels. Die beiden Tests zeigen nicht nur Schwachstellen in der Festigkeit des Softgels auf, sie simulieren auch die Umstände, unter denen das Softgel während der Verpackung oder des Transports platzen könnte. Wenn Sie die Siegelstärke einer Kapsel - ob hart oder weich - messen, verwenden Sie eine Drucksonde, deren Durchmesser größer ist als die Kapsel, und richten Sie das Siegel senkrecht zur Sonde und zur aufgebrachten Kraft aus. Siehe das Foto unten. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Härtetests für Weichkapseln aufgeführt.

Test der Gelstärke 

Gelatine wird in vielen Industriezweigen und in vielen verschiedenen Anwendungen eingesetzt, und in fast allen Fällen messen sowohl der Gelatinehersteller als auch der Endverbraucher die Gelstärke, die die Wirksamkeit der Gelatine angibt. Die Gelstärke hängt weitgehend von der Stärke der Blüte ab. Das Foto auf der nächsten Seite zeigt ein Gefäß mit einer Gelatineprobe, die für den Test bereit ist. 

Mit einem Texturanalysegerät, das mit einer standardmäßigen Ausblühsonde, Ausblühflaschen und einem Gelatinebad ausgestattet ist, können Sie einfache Tests durchführen und schnell und genau die Gelstärke bestimmen, die als die Kraft gemessen wird, die erforderlich ist, um das Gel über eine bestimmte Strecke zu verformen.

Mit einem Texturanalysator kann die Gelstärke von Gelatine nach der British Standard Method “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975) oder nach den Normen des Gelatin Manufacturers Institute of America (GMIA) oder der Gelatine Manufacturers of Europe, die 1998 die GMIA-Norm übernommen haben, quantifiziert werden. Infolgedessen schreiben alle derzeitigen Methoden die Verwendung einer flachen zylindrischen Sonde mit einem Durchmesser von 12,7 Millimetern und einer scharfen Kante vor. (Die europäische Methode sah eine Sonde mit kleinem Radius anstelle einer scharfen Kante vor.) 

Diese Methode kann auch bei anderen Kapselhüllenmaterialien wie HPMC angewendet werden. Wenn Sie Proben mit hoher mechanischer Festigkeit prüfen, sollten Sie eine Kraftmessdose mit einer größeren Kapazität verwenden. Ebenso müssen Sie bei Proben mit einer hochelastischen Komponente möglicherweise die Prüfstrecke verlängern. 

Schlussfolgerung 

Durch die Identifizierung von Schlüsselmerkmalen, die sich auf das Endprodukt auswirken, ist die Texturanalyse ein integraler Bestandteil von F&E, Prozessoptimierung und Produktion. Sie hilft Ihnen, Ihre Entscheidungen in den ersten Phasen der Entwicklung zu treffen, und ermöglicht eine Prozesskontrolle an der Produktionslinie. Durch die Festlegung von Ober- und Untergrenzen für die Akzeptanz ermöglicht die Texturanalyse die Optimierung der Herstellung und die Reduzierung von Ausschuss. 

Herausforderungen bei der Entwicklung von Auflösungsmethoden für Weichgelatinekapseln

Noyes und Whitney dokumentierten die Untersuchung des Auflösungsprozesses erstmals 1897 als Teilgebiet der physikalischen Chemie, das später aufgrund seiner Bedeutung für die Verabreichung von Arzneimitteln in der Pharmazie nachgeahmt wurde [74]. Die Auflösung fester Darreichungsformen zog die Aufmerksamkeit auf sich, als man in den 1950er Jahren erkannte, wie wichtig die Auflösung von Arzneimitteln für die Bioverfügbarkeit ist, da nur gelöste Arzneimittel durch den menschlichen Körper diffundieren können [74,75,76,77,78]. Eine schlechte Löslichkeit von Arzneimitteln und niedrige Auflösungsraten führen potenziell zu einer unzureichenden Verfügbarkeit des Arzneimittels am Wirkort und in der Folge zu einem Versagen der therapeutischen Leistung in vivo. Dies ist unabhängig von der Tatsache, dass der Wirkstoff eine ideale Struktur für den Zielort aufweisen könnte. Wenn der Wirkstoff zu unlöslich ist, kann er seinen Wirkort nicht erreichen und hat keine therapeutische Bedeutung. Die Charakterisierung der Auflösung eines Arzneimittels aus einer bestimmten Darreichungsform ist entscheidend für die erfolgreiche Entwicklung eines Arzneimittels. In diesem Abschnitt werden der aktuelle Stand der Technik bei der Auflösung von SGCs und verschiedene praktische Konzepte zur Entwicklung von Auflösungsmethoden für SGCs erörtert.

Die Auflösungsprüfung ist ein offizieller Test, mit dem die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung aus einer Darreichungsform in das Auflösungsmedium oder Lösungsmittel unter standardisierten Bedingungen der Flüssigkeits/Feststoff-Grenzfläche, der Temperatur, der Paddelgeschwindigkeit oder der Zusammensetzung des Lösungsmittels bewertet wird. Auflösungsprüfungen sind wichtig geworden, um die In-vitro-Rate und das Ausmaß der Wirkstofffreisetzung aus verschiedenen Darreichungsformen, einschließlich SGC, zu messen. Die Auflösung kann als ein Prozess beschrieben werden, bei dem die Moleküle eines gelösten Stoffes (z. B. eines Wirkstoffs) in einem Lösungsmittel aufgelöst werden und eine Lösung bilden. Die In-vivo-Wirksamkeit einer Darreichungsform hängt von ihrer Fähigkeit ab, den Wirkstoff für die systemische Absorption freizusetzen. Die Auflösung von SGCs erfolgt in drei Hauptschritten, wobei der erste die Quellung und das Aufbrechen der Gelatinehülle ist, gefolgt von der Freisetzung und Dispersion des Füllmaterials und schließlich der Auflösung des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe im Auflösungsmedium ( ). Diese Prozesse laufen nacheinander ab, und somit bestimmt der langsamste Schritt die Auflösungsgeschwindigkeit der SGCs. Der langsamste Schritt steuert in diesem Fall die Gesamtgeschwindigkeit und das Ausmaß der Arzneimittelabsorption. Dies ist jedoch von Medikament zu Medikament unterschiedlich. Bei schwer löslichen Arzneimitteln, insbesondere bei BCS II und IV, ist ihre Auflösung ein ratenbegrenzender Schritt im Absorptionsprozess. Bei Arzneimitteln mit hoher Löslichkeit hingegen erfolgt die Auflösung schnell, und die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption können durch andere Faktoren beeinflusst werden, z. B. durch die Membrandurchlässigkeit, den enzymatischen Abbau im Magen-Darm-Trakt oder den First-Pass-Metabolismus.

Eine entscheidende Anforderung an Arzneimittelprodukte ist, dass sie die Wirkstoffe in vivo mit einer vorhersehbaren Geschwindigkeit freisetzen [ 9 , 82 , 83 ]. Die Kinetik der Wirkstofffreisetzung folgt dem Freisetzungsmechanismus des Systems, wie z. B. der Diffusion durch die inerte Matrix, der Diffusion durch das Gel, der osmotischen Freisetzung, dem Ionenaustausch oder pH-sensitiven Verabreichungssystemen. Unter den verschiedenen Mechanismen, die bei der Wirkstofffreisetzung eine Rolle spielen, ist die Diffusion der wichtigste Freisetzungsmechanismus, der in jedem System in unterschiedlichem Maße abläuft. Die Modelle zur Freisetzung gelöster Stoffe in der physikalischen Chemie gingen der Entwicklung von Arzneimittelfreisetzungssystemen um viele Jahre voraus [ 77 , 78 ]. Im Jahr 1961 stellte Higuchi ein mathematisches Modell der Wirkstofffreisetzung für diffusionskontrollierte Systeme vor [ 84 ]. Der Autor analysierte die Freisetzungskinetik einer Salbe unter der Annahme, dass der Wirkstoff homogen dispergiert ist und in der flächigen Matrix und dem Medium freigesetzt wird. Nach diesem Modell ist der Freisetzungsmechanismus proportional zur Quadratwurzel der Zeit [ 85 ]. Dieses Modell wird für die anfängliche 60% der Freisetzungskurve empfohlen, da es sich um ein Näherungsmodell handelt. Ende 1969 veröffentlichte Wang einen Artikel, in dem er die beiden unabhängigen Transportmechanismen, das Ficksche Gesetz und die Polymerrelaxation bei der Bewegung der Moleküle in der Matrix, berücksichtigte [ 86 ]. Dann führte Peppas 1985 eine halbempirische Gleichung, das Potenzgesetz, ein, um die Freisetzung von Arzneimitteln aus polymeren Vorrichtungen in einer verallgemeinerten Weise zu beschreiben [ 87 , 88 ].

Ein weiteres Konzept, das hier eingeführt werden muss, ist das Phänomen der Wirkstofffreisetzung. Die Auflösungsraten von Arzneimitteln und die Freisetzungsraten von Arzneimitteln sind recht unterschiedlich. Die Wirkstofffreisetzung bezieht sich auf den Prozess, durch den der Wirkstoff in einem Arzneimittel im Auflösungsmedium oder an der Absorptionsstelle durch Diffusion oder Auflösung eines Arzneimittels freigesetzt wird. Je nach der physikalischen Form des Wirkstoffs im Arzneimittel kann die Freisetzung des Wirkstoffs langsam oder sofort erfolgen. Wie im vorangegangenen Abschnitt beschrieben, ist die Auflösung ein Prozess, bei dem sich die Moleküle eines gelösten Stoffes in Abhängigkeit von der Zeit in den Lösungsmitteln auflösen. Andererseits bezieht sich der Begriff “Freisetzung” zumeist auf ein viel komplexeres Phänomen. Die Freisetzung umfasst die Kapselauflösung als einen von mehreren Schritten. Bei Kontakt mit dem wässrigen Medium dringt Wasser in die Weichgelatinehülle ein und löst den Wirkstoff zumindest teilweise auf [ 81 ]. Anschließend diffundiert der gelöste Wirkstoff aufgrund von Konzentrationsgradienten durch die Kapselhülle nach außen. Darüber hinaus kann die Gelatinehülle bei Erreichen des kritischen Wassergehalts stark anschwellen, was zum Aufbrechen der Hülle führt, gefolgt von Dispersion und schließlich Auflösung im Freisetzungsmedium. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus SGC-Arzneimitteln erfolgt also in mehreren Schritten, wobei nur einer davon die Auflösung des Wirkstoffs ist.

Die Auflösungsgeschwindigkeit eines Arzneimittels in jedem Lösungsmittel ist definiert als die Geschwindigkeit des Übergangs einzelner Arzneimittelmoleküle von den festen Partikeln in die Lösung als einzelne Moleküle und kann als Konzentration des gelösten Wirkstoffs in einem bestimmten Zeitintervall ausgedrückt werden. Die Auflösungsgeschwindigkeit kann je nach Form des Wirkstoffs variieren, z. B. löst sich die amorphe Form im Vergleich zu kristallinen Formen des Wirkstoffs in der Regel schneller auf [ 79 , 80 ].

Eine weitere wichtige thermodynamische Eigenschaft bei der Erörterung von Auflösungsprozessen ist die Löslichkeit, die auf verschiedene Weise ausgedrückt werden kann, u. a. durch Molarität, Molalität, Molanteil, Molverhältnis und Teile pro Million. Zur Veranschaulichung wird im Fall eines Arzneimittelmoleküls eine überschüssige Menge an Feststoff betrachtet, die bei einer bestimmten Temperatur und einem bestimmten Druck der Lösungsmittelphase ausgesetzt ist. Im Gleichgewichtszustand ist die Anzahl der Arzneimittelmoleküle, die in die Lösung gehen, gleich der Anzahl der Arzneimittelmoleküle, die wieder ausgefällt werden. Unter diesen Bedingungen ist die Lösung mit Arzneimittelmolekülen gesättigt, und die Konzentration des gelösten Arzneimittels unter diesen Bedingungen wird als “Gleichgewichtslöslichkeit des Arzneimittels” definiert (spezifisch für die gegebene Temperatur und den gegebenen Druck) [ 89 ]. Es muss sichergestellt werden, dass die zu Beginn des Experiments vorhandene feste Phase nach Erreichen des thermodynamischen Gleichgewichts bei jedem Löslichkeitsexperiment unverändert bleibt. Wenn die Partikelgröße, das Vorhandensein von Zusatzstoffen oder der pH-Wert die intrinsische Löslichkeit verändern, wird dies in der Regel als “scheinbare Löslichkeit” angegeben, um sie vom Gleichgewichtswert zu unterscheiden. Um Unstimmigkeiten bei der Angabe von Löslichkeitsdaten zu vermeiden, muss die Größe der zur Abtrennung der gelösten Arzneimittelpartikel verwendeten Filter angegeben werden.

Das USP General Chapter , Disintegration and dissolution of dietary supplements, akzeptiert jedoch einen Bruchtest als Leistungstest für SGCs, wenn der Kapselinhalt halbfest oder flüssig ist [ 92 ]. Der Bruchtest wird mit dem Gerät 2, wie im Allgemeinen Kapitel Auflösung beschrieben, bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 50 U/min in 500 ml Eintauchmedium für eine Dauer von 15 Minuten durchgeführt. Gemäß USP sind die Anforderungen erfüllt, wenn alle getesteten SGCs in höchstens 15 Minuten brechen”. Wenn 1 oder 2 der SGCs in mehr als 15 min, aber nicht mehr als 30 min brechen, wird der Test an 12 weiteren SGCs wiederholt: Nicht mehr als 2 der insgesamt 18 getesteten Kapseln brechen in mehr als 15, aber nicht mehr als 30 min. Bei SGCs, die die oben genannten Akzeptanzkriterien für den Bruchtest nicht erfüllen, wird der Test mit dem Zusatz von Papain zum Medium in einer Menge, die zu einer Aktivität von nicht mehr als 550.000 Einheiten/L Medium führt, oder mit dem Zusatz von Bromelain in einer Menge, die zu einer Aktivität von nicht mehr als 30 gelatineverdauenden Einheiten/L Medium führt, wiederholt [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] verglichen die Bruch- und Zerfallstests von SGCs aus Amantadin, Ginseng, Leinsamenöl, Pseudoephedrinhydrochlorid und Sojabohnenöl. Die Daten zeigten, dass weder der Bruchtest noch der Zerfallstest Vorteile gegenüber dem jeweils anderen Verfahren boten. Allerdings erreichte der Bruchtest im Vergleich zum Zerfallstest den Endpunkt schneller. In einer anderen Studie bewerteten Bachour et al. [ 94 ] die Eignung des Bruchtests für Stabilitätsstudien von SGCs, die orale Multivitamine auf Ölbasis enthalten. Ihre Studie zeigte, dass der Bruchtest empfindlich auf die Stabilitätsbedingungen reagierte und dass die kommerziellen Arzneimittel den Bruchtest bestanden. Alle Proben mit Langzeitstabilität bestanden jedoch den Bruchtest unter Stufe-2-Bedingungen nicht. Dies deutet darauf hin, dass der Bruchtest für die Bewertung der Leistung einiger Arzneimittel geeignet sein könnte, was jedoch von den Eigenschaften der Füllkomponenten abhängt.

Der Zerfallstest gilt als einer der Leistungstests für sofort freisetzende Darreichungsformen [ 90 ]. Nach der USP ist der Zerfall definiert als “der Zustand, in dem alle Rückstände der Einheit, mit Ausnahme von Fragmenten der unlöslichen Umhüllung oder Kapselhülle, die auf dem Sieb des Prüfgeräts verbleiben oder an der Unterseite der Scheibe haften, sofern diese verwendet wird, eine weiche Masse ohne fühlbar festen Kern sind” [ 91 ]. Die Anforderungen an den Zerfall sind erfüllt, wenn sich alle Prüfeinheiten vollständig aufgelöst haben oder wenn mindestens 16 von insgesamt 18 geprüften Einheiten innerhalb einer vorgegebenen Zeitspanne zerfallen sind. Dies bedeutet nicht, dass der Wirkstoff oder das Arzneimittel vollständig aufgelöst sind.

6.5. Praktische Konzepte zur Entwicklung einer Auflösungsmethode

Auflösungsprüfungen werden während der gesamten Entwicklung eines Arzneimittels als Indikator für die Leistung des Arzneimittels verwendet. Während der Formulierungsentwicklung werden Auflösungsprüfungen eingesetzt, um die Freisetzung und Gleichmäßigkeit einer Darreichungsform in einer simulierten Umgebung zu demonstrieren. Sobald die Leistung des Produkts feststeht, werden diese Informationen in regelmäßigen Abständen während der Stabilitätsphase verwendet, um festzustellen, ob sich die Eigenschaften des Produkts so verändern, dass das Produkt weiterhin die erforderliche Leistung erbringt oder nicht mehr. Häufig zeigt die Leistung eines Arzneimittels bei der Auflösung das physikalische Verhalten, was jedoch nicht unbedingt auf die Leistung in vivo schließen lässt. Daher kann die Korrelation zwischen Auflösungs- und pharmakokinetischen Daten genutzt werden, um zu zeigen, ob die Auflösungsprüfung in der Lage ist, die Leistung des Arzneimittels vorherzusagen. Dies wird als Herstellung einer In-vitro-In-vivo-Korrelation (IVIVC) bezeichnet [95].

In diesem Abschnitt soll ein Überblick über die praktischen Konzepte zur Entwicklung von Auflösungsprüfverfahren für SGC gegeben werden. Es ist wichtig zu verstehen, dass die Auflösung eines Produkts eine Reihe von physikalischen Veränderungen erfordert. Im Gegensatz zu anderen typischen festen Darreichungsformen müssen SGCs zunächst den Punkt erreichen, an dem die Integrität der Gelatine beeinträchtigt ist und die äußere Hülle aufbricht, um die Freisetzung des Füllmaterials zu ermöglichen. Anschließend müssen sich die Füllkomponenten im Medium verteilen, damit die Wirkstoffe entweder in Lösung gehen oder sich gleichmäßig im Medium verteilen können ( ). Die Herausforderung besteht darin, dass die Kapselhülle sehr empfindlich auf ihre Umgebung reagiert und sich in Bezug auf Härte, Vernetzung und Unversehrtheit der Nähte verändern kann, was alles eine Rolle bei der wahrgenommenen Veränderung der Auflösung spielen kann, obwohl es sich in Wirklichkeit um eine Veränderung der Bruchzeit handelt. Daher ist es wichtig, eine Auflösungsstrategie zu entwickeln, die sowohl Unterschiede in der Integrität der Kapselhülle als auch Änderungen im Füllmaterial berücksichtigt.

Die Entwicklung von Auflösungsmethoden ist selbst bei sorgfältiger Technik und Übung ein arbeitsintensiver Prozess. Es ist wichtig, Zeit in die Entwicklung eines Verfahrens zu investieren, das effizient in der Routine durchgeführt und robust wiederholt werden kann. Auflösungstests werden von den Pharmakopöen gefordert, um die Freisetzung des Arzneimittels aus der Darreichungsform in einer Umgebung mit einem pH-Wert von 1,2 bis 7,4 zu bestimmen. Die USP [96] schreibt beispielsweise eine zweistufige Auflösungsmethode für magensaftresistente feste orale Darreichungsformen vor, bei der die Unversehrtheit der Beschichtung in einer sauren Umgebung, in der Regel 0,1 N HCl, und anschließend in einer Umgebung mit neutralem pH-Wert, vorzugsweise mit einem Phosphatpuffer, nachgewiesen wird, wobei die erste Stufe der Auflösungsmethode Aufschluss über die Qualität der Beschichtung und das Potenzial für ein Versagen der Beschichtung liefert. Die United States Pharmacopeia (USP) und die U.S. Food and Drug Administration (FDA) bieten Leitlinien für die Entwicklung und Validierung von Auflösungsverfahren [96,97]. Die meisten dieser Richtlinien beziehen sich auf feste orale Darreichungsformen wie Tabletten und Hartgelatinekapseln; man kann diese Methoden jedoch nicht ohne angemessene Bewertung auf SGCs extrapolieren. Die Wahl der Auflösungsmethode sollte auf der Darreichungsform und den Fülleigenschaften von SGCs basieren. zeigt die übliche USP-Auflösungsapparatur, die bei Auflösungsprüfungen verwendet wird.

 

Die Entwicklung eines differenzierten Auflösungstests für SGCs erfordert besondere Überlegungen und Kenntnisse der Eigenschaften von Gelatine und Füllmaterial sowie der sie beeinflussenden Faktoren. Mehrere Faktoren beeinflussen das Auflösungsverhalten von SGCs und wirken sich folglich auf die Entwicklung von Auflösungsverfahren aus. Zu diesen Faktoren gehören die physikalischen Eigenschaften der Gelatinehülle, die physikalischen und chemischen Eigenschaften des Füllmaterials, die chemische Wechselwirkung zwischen der Gelatinehülle und den Füllkomponenten sowie der Feuchtigkeitsaustausch zwischen der Hülle und dem Füllmaterial. Insbesondere der Feuchtigkeitsaustausch kann zu einer Sprödigkeit der Gelatinehülle führen, und die chemischen Wechselwirkungen zwischen Hülle und Füllung können zu einer Vernetzung der Gelatine führen.

Zwei wichtige Aspekte bei der Konzeption und Entwicklung von Auflösungsmethoden sind die Löslichkeit des Wirkstoffs und die Lösungsstabilität der SGCs. Um ein geeignetes Medium zu finden, sollten mehrere Auflösungsmedien evaluiert werden, um dasjenige zu ermitteln, das geeignete Sinkbedingungen schafft. Sinkbedingungen können definiert werden als das Volumen des Mediums, das mindestens dem Dreifachen der gesättigten Löslichkeit des Wirkstoffs entspricht, mit der geringsten Menge des vorgesehenen Tensids. Diese Studien ermöglichen die Optimierung und Beobachtung der Menge an Tensid, die erforderlich ist, um das Füllmaterial innerhalb einer für den Auflösungstest relevanten Zeit zu solvatisieren. Es ist sinnvoller, dass ein Auflösungsergebnis die Eigenschaften des Wirkstoffs unter den Senkenbedingungen widerspiegelt; ein Medium, das keine Senkenbedingungen bietet, kann jedoch von der USP akzeptiert werden, wenn es entsprechend begründet wird. Ebenso muss bei der Wahl des Mediums die Wirkung von Zusatzstoffen wie Säure- und Salzkonzentration, Puffergegenionen und Co-Lösungsmittel sowie Enzymtypen und deren Aktivität bewertet und gegebenenfalls begründet werden. Die Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffs hängt von verschiedenen Faktoren ab, unter anderem von der Art des Tensids und des Füllmaterials, der Temperatur, dem pH-Wert und der Ionenstärke. Diese Beziehung sollte für verschiedene Tenside und Verbindungen verstanden werden, bevor der Auflösungsversuch durchgeführt wird.

Typische Medien für Auflösungsstudien sind: verdünnte Salzsäure (0,1 N), Puffer im physiologischen pH-Bereich von 1 bis 7,5 (d. h., Phosphat, Acetat oder Citrat), simulierte Magen- oder Darmflüssigkeit (mit oder ohne Enzyme), Wasser und Tenside wie Tween, Brij 35, Triton, Polysorbat 80, Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), Natriumlaurylsulfat (SLS) und Gallensalze [100]. Einige SGC-Formulierungen können eine Matrix oder einen Wirkstoff enthalten, der in Wasser oder saurem Milieu nicht löslich ist und daher in wässriger Lösung nicht absinkt. In diesen Fällen können dem Auflösungsmedium Tenside in einer angemessenen Konzentration zugesetzt werden. Die Wahl des Tensids und seiner Konzentration im Verhältnis zur Löslichkeit und physikalischen Stabilität des Wirkstoffs ist entscheidend und muss optimiert, verstanden und begründet werden. Die Zugabe von Tensiden sollte Veränderungen in der Formulierung und Wechselwirkungen zwischen den Füllkomponenten widerspiegeln und kann Aufschluss über das In-vivo-Verhalten der SGCs geben.

Tenside spielen eine Rolle bei der Auflösung, indem sie die Wassermoleküle auf der Partikeloberfläche ersetzen, wodurch die Grenzflächenspannung zwischen der Lösung und der Oberfläche verringert wird [101]. Amidon et al. haben vorgeschlagen, dass die Verwendung von Medien, die Tenside enthalten, eine geeignete Methode für die Solubilisierung solcher Arzneimittel ist, da in der GI-Flüssigkeit verschiedene Tenside vorhanden sind, z. B. Gallensalze, Lecithin, Cholesterin und seine Ester [102]. Sie bestehen aus zwei verschiedenen Komponenten, einer hydrophilen und einer hydrophoben, und werden je nach Ladung der hydrophilen Gruppe in vier Gruppen eingeteilt: anionisch (z. B. Natriumlaurylsulfat (SLS)), kationisch (z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB)), zwitterionisch (z. B. Alkylbetain) [101] und nichtionisch (z. B. Tween und Triton) [103,104]. Auflösungsmedien, die kationische Tenside enthalten, sind besser in der Lage, die Auflösungsraten von sauren Füllmaterialien zu unterscheiden, während anionische Tenside besser für basische Füllmaterialien differenzieren. SLS ist Berichten zufolge das am häufigsten verwendete Tensid in Auflösungsstudien [100]. Die Löslichkeit und die Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit durch die Tenside sind eine Funktion der Tensidkonzentration, der Mizellengröße und ihrer Stabilität, die alle mit der kritischen Mizellenkonzentration (CMC) in Verbindung gebracht werden können [105]. Die CMC ist definiert als die Mindestkonzentration des Monomers eines Tensids, bei der es zu Mizellen aggregiert, und ist für jedes Tensid charakteristisch. Ein niedriger CMC-Wert für ein bestimmtes Tensid bedeutet, dass die Mizellen stabiler sind [106]. Darüber hinaus kann die Kenntnis der Molekularstruktur des Tensids Aufschluss über die Größe der Mizellen geben.

Es ist zu beachten, dass der Zusatz von Tensiden zu Auflösungsmedien manchmal zu einer Verringerung der Auflösungsgeschwindigkeit einiger Arzneimittel führen und in einigen Fällen auch die Arzneimittelpeaks bei der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) verzerren kann ( ). In einer früheren Studie [63] wurde festgestellt, dass ein SGC mit sofortiger Wirkstofffreisetzung, das einen schwer löslichen Wirkstoff, Loratadin, enthält, in Gegenwart von SLS eine Verzerrung der Peaks aufweist. Eine ähnliche Beobachtung einer Abnahme der Auflösung von Gelatinekapseln mit SLS bei niedrigerem pH-Wert wurde auch von anderen Forschungsgruppen berichtet [107,108].

Die Entwicklung von simulierten Flüssigkeiten für Auflösungsprüfungen erfordert ein Verständnis der physiologischen Bedingungen des GIT. Es ist wichtig zu beachten, dass der GIT komplex ist und eine regionale Abhängigkeit der Arzneimittelabsorption aufweist [109]. Zu den physiologischen Faktoren, die den Auflösungsprozess in vivo beeinflussen können, gehören: Tenside in Magensaft und Galle, Viskosität des GI-Inhalts, GI-Mobilitätsmuster, GI-Sekretion, pH-Wert, Pufferkapazität und gleichzeitige Verabreichung von Flüssigkeiten oder Nahrungsmitteln [110]. Vertzoni et al. [111] entwickelten eine simulierte Magenflüssigkeit im nüchternen Zustand (FaSSGF), die Natriumtaurocholat, Lecithin und Pepsin bei einem pH-Wert von 6,5 enthält, um ihre Bedeutung für die In-vivo-Auflösung lipophiler Verbindungen zu bewerten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Simulation des Mageninhalts für die Beurteilung des Absorptionsprofils von lipophilen schwachen Basen von wesentlicher Bedeutung ist. Einen Überblick über die Zusammensetzung der gängigen biorelevanten In-vitro-Auflösungsmedien geben Klein [112] und Galia et al. [113]. Ebenso müssen simulierte Auflösungsmedien die entwicklungsbedingten Veränderungen in der Zusammensetzung der Magen-Darm-Flüssigkeit berücksichtigen, da diese zu Unterschieden in der luminalen Medikamentenlöslichkeit zwischen Kindern und Erwachsenen führen können. Daher ist die Bewertung altersspezifischer Veränderungen der GI-Flüssigkeitsparameter (d. h. Pepsinkonzentration, Gallensäuren, Luminalviskosität, pH-Wert, Osmolalität usw.) sehr wichtig, um die Zusammensetzung biorelevanter Auflösungsmedien in der Pädiatrie zu definieren [114]. Darüber hinaus haben ältere Menschen mit Erkrankungen wie Hypochlorhydrie und Achlorhydrie einen erhöhten pH-Wert im Magen [115]. Daher müssen simulierte Auflösungsmedien in dieser Bevölkerungsgruppe möglicherweise angepasst werden, um diesen erhöhten pH-Wert widerzuspiegeln.

Die Auswahl der Auflösungsapparatur ist ein weiterer kritischer Schritt bei der Bewertung der Auflösung von SGCs, da die Mischeffizienz des Füllmaterials mit dem Medium sehr stark von der Hydrodynamik des Rührwerks beeinflusst wird, insbesondere von Variablen wie der Rotationsgeschwindigkeit der Paddel. Die beiden gebräuchlichsten Methoden zur Bewertung der Auflösungseigenschaften von SGCs sind die Paddel- und die Korbmethode.

Eine Korbapparatur hat den Vorteil, dass sie die SGCs einschließt. Diese Methode kann gewählt werden, wenn die SGC mit einem Material gefüllt sind, dessen spezifisches Gewicht geringer ist als das von Wasser, wobei die Körbe verhindern, dass die SGC und ihre Bestandteile im Medium schwimmen. Ein häufiges Problem bei der Verwendung von Körben besteht darin, dass sich die weiche Gelhülle während des Auflösungsexperiments in eine weiche und klebrige Masse auflösen kann, die die Maschen des Korbs verstopfen kann, was zu einer hohen Variabilität der Ergebnisse führt. Wenn das Füllmaterial hydrophob ist, d. h. eine Füllung auf Ölbasis, kann die Dispersion in feine Tröpfchen, die das Sieb des Korbes passieren können, nicht stattfinden, was zu einer Auflösungsverzögerung führt, die nicht repräsentativ für die tatsächlichen Eigenschaften der SGCs ist. Eine Alternative zur Abschwächung dieses Problems wäre die Verwendung eines Korbs mit größeren Poren, d. h. mit 20 oder 10 Maschenweiten [116]. Pillay und Fassihi untersuchten die Auflösung von Nifedipin-SGCs auf Lipidbasis mit einem rotierenden Korb. Ihre Daten zeigten, dass nach einem sechsstündigen Auflösungstest der größte Teil der zähflüssigen, öligen Formulierung immer noch in den Körben verfangen war, was zum Auflösungsversagen führte [55]. Dies wurde auf die Verwendung des Standardauflösungskorbs mit einer Porengröße von 40 Mesh in Verbindung mit ungeeigneten hydrodynamischen Bedingungen im Korb zurückgeführt. Bei der Wiederholung des Auflösungsversuchs mit einer neu gestalteten Auflösungsapparatur zeigten die Nifedipin-SGCs in diesem Fall jedoch die besten Auflösungsprofile.

Die Paddelmethode macht etwa 70% der Auflösungsmethoden aus, die bei von der FDA zugelassenen kommerziellen Arzneimitteln verwendet werden [100]. Bei dieser Methode wird kein Siebkorb verwendet, um die Kapseln einzuschließen, so dass ein häufiges Anfangsproblem bei dieser Methode darin besteht, dass die SGCs an die Oberfläche des Auflösungsmediums schwimmen, sobald sie zerbrechen. In diesen Fällen können Drahtspulen, die auch als Platinen bezeichnet werden, verwendet werden, um die weichen Gele zu umschließen und sie auf dem Boden des Gefäßes zu halten [117]. Dadurch wird die Füllung dem Medium (bei Bruch der Hülle) besser ausgesetzt, und es wird verhindert, dass die Kapsel an den Gefäßwänden festklebt. Die Form und Größe des Sinkers sollte sorgfältig ausgewählt werden, da sie den Auflösungsprozess beeinflussen kann, insbesondere in Fällen, in denen SGCs aufquellen, wenn sie mit dem Auflösungsmedium in Kontakt kommen. In einer früheren Studie wurde gezeigt, dass die mit der Paddelmethode ermittelte Auflösungsrate schneller und zu niedrigeren Zeitpunkten sehr variabel war als die mit dem Korb ermittelten Werte. Im Gegensatz dazu zeigten die mit dem Korbauflösungsgerät gesammelten Daten, dass die Methode selektiver war und weniger Variationen im Hinblick auf das Wirkstofffreisetzungsprofil aufwies [63]. zeigt Beispiele für im Handel erhältliche SGCs und ihre Auflösungsmethoden. Andere Forschungsgruppen haben die Durchführbarkeit der Verwendung von USP III bei der Bewertung der Auflösung von SGCs untersucht. Monterroza und Ponce De León [118] entwickelten eine diskriminierende Auflösungsmethode für SGCs, die eine ölige Suspension von mikronisiertem Progesteron enthalten. Sie verglichen die mit USP 1, 2 und 3 erzeugten Auflösungsprofile. Nach ersten Tests erreichten die Methoden USP 1 und USP 2 nicht das Ziel, mehr als 85% des Wirkstoffs in weniger als 90 Minuten freizusetzen. USP 3 zeigte jedoch vielversprechende Aussichten auf die Freisetzung von mehr als 85% des Wirkstoffs in weniger als 90 Minuten in Gegenwart von 250 mL 4% SLS in pH 6,8 Phosphat.

 

In einigen Fällen, wie z. B. bei beschichteten SGCs, muss ein zweistufiges oder zweistufiges Auflösungsverfahren entwickelt werden [120,121,122]. Der Zweck dieser Methode besteht darin, die Integrität der Beschichtung unter den sauren Bedingungen des Magens zu bewerten und die Wirkstofffreisetzung in den unteren Teilen des Verdauungstrakts zu messen, die nahezu neutrale pH-Bedingungen aufweisen. Die manuelle Durchführung des zweistufigen Auflösungstests ist arbeitsintensiv und erfordert gut ausgebildete Analytiker. So muss beispielsweise die zweite Medienlösung vorgewärmt, das Medium durch Zugabe des zweiten Teils der Lösung eingestellt und der pH-Wert für sechs Gefäße innerhalb von 5 Minuten eingestellt und bestätigt werden. In der Regel gibt es zwei Ansätze zur Mediummodifikation, die als Medium-Zugabe oder Medium-Austausch bekannt sind. Beide Ansätze können beispielsweise mit einem sauren Schritt, wie 0,1 N Salzsäure, für eine bestimmte Zeit beginnen, gefolgt von einem Pufferschritt, wie Phosphatpuffer bei pH 6,8. Die spezifische Zeit wird je nach Bedarf für das jeweilige Arzneimittel gewählt. Bei beiden Ansätzen muss die pH-Einstellung kontrolliert und reproduzierbar über vorgewärmte Medien erfolgen. Die Zugabe und die Einstellung des pH-Werts müssen innerhalb von 5 Minuten erfolgen [123]. Zhao und Mitarbeiter beschrieben eine zweistufige Auflösungsmethode unter Verwendung einer Medienzugabe und einer Paddelapparatur, bei der das Tensid Tween 80 in das Medium gegeben wurde, um die Löslichkeit des Wirkstoffs in der ersten Stufe zu erhöhen [124]. Die entwickelte Auflösungsmethode war in der Lage, Änderungen der Zusammensetzung, des Herstellungsprozesses und der Stabilität des Arzneimittels zu berücksichtigen. Bei der Entwicklung eines zweistufigen Auflösungsverfahrens müssen mehrere Faktoren sorgfältig geprüft werden, um ein geeignetes Medium zu finden. Der kritischste Schritt ist die sorgfältige Bewertung verschiedener Medien, um dasjenige zu ermitteln, das die Sinkbedingungen erreicht. Das Füllmaterial kann eine pH-abhängige Löslichkeit aufweisen, so dass eine Bewertung der Löslichkeit der Verbindung sowohl in sauren als auch in neutralen Medien vorgenommen werden muss. Übliche Medien sind z. B. 0,1 N HCl und 50 mM Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8.

Die Technik der Mediumzugabe, die für eine zweistufige Auflösung für magensaftresistente Kapseln oder zweistufige Auflösungstests verwendet wird, nutzt Paddel- oder Korbgeräte. Bei diesem Ansatz muss jedem Gefäß in kurzer Zeit eine relativ geringe Menge des Mediums zugesetzt werden. Im Allgemeinen liegen die verwendeten Auflösungsvolumina im Bereich von 500 bis 1000 ml, wobei 900 ml bei den von der FDA zugelassenen Arzneimitteln am häufigsten verwendet werden [100]. Die Auflösungsvolumina sollten jedoch durch die Spülbedingungen bestimmt werden. Um eine robuste zweistufige Auflösungsmethode zu entwickeln, die auf die Qualitätskontrolle übertragen werden kann, wird eine Mediumzugabe-Methode bevorzugt, bei der ein Volumen von z. B. 200 ml zu einem Ausgangsvolumen von 700 ml hinzugefügt werden kann, um den pH-Wert einzustellen, und dann das Tensid oder Enzym, je nach Weichgelatinekapsel-Arzneimittelprodukt, hinzugefügt wird [124]. Außerdem muss ein genaues Volumen des Mediums zugegeben werden, um sicherzustellen, dass kein volumetrischer Fehler auftritt. Ebenso muss bei der Medienzugabe der gewünschte pH-Wert des Endvolumens berücksichtigt werden. Diese Technik ist weniger invasiv für die SGCs und lässt sich leichter in kurzer Zeit durchführen, wenn mehrere Chargen laufen. Dieser Ansatz ist auch weniger arbeitsintensiv und ermöglicht einen höheren Probenahmedurchsatz während des Versuchsablaufs. Für die Verwendung in magensaftresistenten Arzneimitteln sollte der Wirkstoff bis zur Spezifikationsgrenze im Medium des ersten Schritts löslich sein, um ein Versagen der Beschichtung erkennen zu können. Wenn beispielsweise der Spezifikationswert für den ersten Schritt nicht mehr als 10% beträgt, muss dieses Medium in der Lage sein, mindestens 10% des Wirkstoffs in dem Weichgelatinekapsel-Arzneimittelprodukt zu lösen. Wenn das Füllmaterial im Medium der ersten Stufe nicht löslich ist, kann ein Tensid hinzugefügt werden, um mindestens 10% des Wirkstoffs im Füllmaterial zu lösen [124]. Für die Verwendung in der zweistufigen Auflösung müsste das Füllmaterial das Tensid enthalten, um die Anforderungen an die Löslichkeit zu erfüllen, aber auch das Enzym, um die Vernetzung zu überwinden.

Bei dem für magensaftresistente Kapseln verwendeten Mediumwechselverfahren wird das saure Medium nach dem ersten Schritt abgelassen und für die Pufferstufe eine volle Menge eines Puffers mit einem pH-Wert von 6,8, der bei ähnlichen Bedingungen äquilibriert wurde, in dasselbe Gefäß gegeben. Die Darreichungsform sollte während des Medienwechsels ungestört sein. Die Methode des vollständigen Medienwechsels ähnelt der Methode der Medienzugabe, bei der die Kapseln zunächst in ein saures Medium gegeben werden. Am Ende des ersten Schritts wird eine Probe für die Analyse entnommen, und dann wird die Darreichungsform aus dem sauren Medium entfernt. Die Technik zur Entnahme der Darreichungsform hängt von der Art des Auflösungsgeräts ab. Die Darreichungsformen können manuell von einem Gefäß in ein anderes bewegt werden. Alternativ kann das gesamte Gefäß mit der Säure entfernt und durch ein anderes Gefäß mit dem Puffer ersetzt werden, in das die Darreichungsform dann übertragen wird. Die Qualität der SGC-Darreichungsform wird sichergestellt, indem die USP-Akzeptanzkriterien für die Säurestufe erfüllt werden, d. h. weniger als 10% des Wirkstoffs werden während des ersten Schritts des entwickelten Auflösungsverfahrens aus dem Arzneimittel freigesetzt, und daher wird davon ausgegangen, dass der Überzug den Säureschritttest bestanden hat. Wenn die Freisetzung pro Einheit nicht weniger als Q + 5% für die Pufferstufe beträgt, hat die Weichgel-Dosierungsform den zweiten Auflösungsschritt bestanden [125]. Q steht für die Menge eines im Auflösungsmedium gelösten Wirkstoffs, ausgedrückt als Prozentsatz des markierten Inhalts. Um die Herausforderungen der manuellen Manipulationen bei der Zugabe der Pufferlösungen und der Einstellung des pH-Werts während der zweistufigen Auflösungsprüfung zu überwinden, haben andere Forschungsgruppen halbautomatische Auflösungssysteme für diese Messungen entwickelt [125]. Die Technik des Medienaustauschs ist für SGCs eine Herausforderung, vor allem wenn die Kapseln aufgrund der Flüssigkeitseinwirkung erweicht sind; das Einweichen allein führt zwar zu einer gewissen Erweichung, aber nicht zum Bruch der Kapsel. Daher kann der Transfer der Kapsel oder die Entfernung des Mediums ohne Störung der Schale aufgrund der mechanischen Belastung schwierig sein.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat einen eigenen Leitfaden für In-vitro-Auflösungstests für Arzneimittel mit sofortiger Wirkstofffreisetzung entwickelt [126]. In den Auflösungsleitlinien beschreibt die EMA Spezifikationen für die Menge des in einer bestimmten Zeit aufgelösten Wirkstoffs, die auf dem Produktetikett als Prozentsatz des Wirkstoffs angegeben wird. Ziel des Leitfadens ist es, Spezifikationen festzulegen, die eine Konsistenz von Charge zu Charge gewährleisten und mögliche Probleme mit der Bioverfügbarkeit in vivo aufzeigen. Der Leitfaden für feste Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung (IR) aus dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 5.17.1) weist einige Unterschiede zu den FDA-Spezifikationen auf. Aus pharmazeutischer Sicht besagt das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.), dass IR-Formulierungen normalerweise eine In-vitro-Auflösung von mindestens 80% des Wirkstoffs innerhalb von höchstens 45 Minuten erreichen sollten. Auf der Grundlage der USP-Leitlinien sollten jedoch im Allgemeinen 85% oder mehr der Arzneimittelsubstanz innerhalb von 30 bis 45 Minuten freigesetzt werden.

Auflösungsmethoden für SGCs müssen auch den Aspekt der altersbedingten Gelatinevernetzung berücksichtigen, die die Auflösungsleistung beeinflusst. Die USP erlaubt die Verwendung einer zweistufigen Bewertung von Hart- und SGCs, wenn Anzeichen für eine Vernetzung vorhanden sind. Der Nachweis der Vernetzung erfolgt in der Regel aufgrund visueller Beobachtungen während der Durchführung der Auflösungsprüfung. Dies beruht auf der Tatsache, dass die allgemeinen USP-Kapitel über die Auflösung sowie den Zerfall und die Auflösung von Nahrungsergänzungsmitteln die Zugabe verschiedener Enzyme in Abhängigkeit vom pH-Wert des Auflösungsmediums zulassen, wenn Hart- oder SGCs und gelatineüberzogene Tabletten nicht den Auflösungsspezifikationen entsprechen oder um potenzielle Vernetzungsprobleme zu lösen [127]. Anzeichen für eine Vernetzung können in Form einer sich schlecht auflösenden Gelatinehülle oder einer Pellikelbildung auftreten, die als Beutel erscheint, der das Füllmaterial umgibt und enthält, nachdem die Hülle aufgelöst ist (siehe Abschnitt 8). Um die Vernetzung zu überwinden, würde der zweistufige Auflösungstest die Zugabe von proteolytischen Enzymen wie Pepsin, Papain, Bromelain oder Pankreatin zum Auflösungsmedium und die Wiederholung der Auflösung beinhalten [128]. Diese Enzyme verdauen effektiv die Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren, aus denen die Gelatinestränge in der Schale bestehen. Bei der Verwendung von Enzymen für die Auflösung ist Vorsicht geboten, da die Enzyme stark mechanisch durchmischt werden müssen, um in Lösung zu gehen, in Lösung nur wenig stabil sind und durch andere Bestandteile des Mediums, wie z. B. Tenside, beeinträchtigt werden können. Wird in den Medien ein proteindenaturierendes Tensid [129] verwendet, muss eine zweistufige Stufe-2-Methode durchgeführt werden. Im ersten Schritt wird die Kapselhülle in einem Medium aufgelöst, das ein Enzym und kein Tensid als Vorbehandlung enthält. Nachdem die Kapselhülle aufgelöst ist, wird ein tensidhaltiges Medium hinzugefügt, um die Auflösung und Solubilisierung der Füllung und des pharmazeutischen Wirkstoffs abzuschließen. Es wurde beobachtet, dass die Verwendung des Verdauungsenzyms während der Durchführung der Auflösungsstudie und die anschließende Verwendung des Tensids bei der zweistufigen Methode eine bessere Wirkung zeigte [130].

Ein weiterer wichtiger Aspekt, der im Zusammenhang mit der Auflösung von SGCs diskutiert werden sollte, ist das Konzept der In-vitro-In-vivo-Korrelation (IVIVC). Dieses Konzept wird normalerweise verwendet, um eine Beziehung zwischen einer In-vivo-Reaktion (z. B. der Menge des absorbierten Arzneimittels) und einer physikochemischen In-vitro-Eigenschaft einer Darreichungsform herzustellen. Das Hauptziel dieses Konzepts besteht darin, sicherzustellen, dass die In-vitro-Eigenschaften von zwei oder mehr Chargen desselben Arzneimittels unter In-vivo-Bedingungen ähnlich sind. Daher ist diese Beziehung von grundlegender Bedeutung für die Steuerung von Arzneimittelentwicklungs- und -zulassungsverfahren, die auf die Nachahmung der In-vivo-Wirkstofffreisetzung ausgerichtet sind. Es wurden verschiedene Studien zur IVIVC von SGCs durchgeführt, und einige haben gute Korrelationen gezeigt. Meyer et al. [53] untersuchten, ob die Veränderungen bei der In-vitro-Auflösung von Acetaminophen-Hart- und Weichgelatinekapseln infolge der Gelatinevernetzung Vorhersagen über Veränderungen der Bioverfügbarkeit der Kapseln unter In-vivo-Bedingungen zulassen. Ihre Daten zeigten, dass die In-vitro-Auflösungsrate von Hart- und Weichgelatinekapseln durch die Vernetzung abnahm. Andererseits zeigten die Bioäquivalenzstudien, dass sowohl die Hart- als auch die SGC-Kapseln, die die USP-Auflösungsspezifikation in Wasser nicht erfüllten, aber in pepsinhaltigem SGF getestet wurden, mit den unbelasteten Kontrollkapseln bioäquivalent waren. Basierend auf den Plasmakonzentrationsparametern waren die Kapseln, die am stärksten vernetzt waren, nicht bioäquivalent zu den unbelasteten Kontrollkapseln. In einer anderen Studie versuchten Nishimura et al. [131], die Wirkstoffkonzentrationen von SGCs, die einen schwer löslichen Wirkstoff, Arundsäure, enthalten, im menschlichen Plasma vorherzusagen. Die SGC wurden unter Kurz- und Langzeitbedingungen gelagert, d. h. 3 Monate lang bei 15 °C und 30 Monate lang bei 25 °C (60% relative Luftfeuchtigkeit (RH)). Die Autoren zeigten, dass die In-vitro-Auflösungsdaten, die mit dem tensidhaltigen Auflösungsmedium (d. h. 2% SLS, pH 6,8) gewonnen wurden, die Plasmakonzentrationen des Arzneimittels nach oraler Verabreichung der SGCs unter beiden Lagerungsbedingungen besser vorhersagen. In ähnlicher Weise entwickelten und validierten Rossi et al. [132] einen Auflösungstest für Ritonavir-SGCs auf der Grundlage humaner in vivo pharmakokinetischer Daten. Die Autoren verwendeten eine USP II-Methode mit 900 ml Auflösungsmedium, das Wasser mit 0,3%, 0,5%, 0,7% oder 1% (w/v) SLS bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 25 U/min enthält. Die Daten zeigten eine starke Korrelation zwischen dem prozentualen Anteil des gelösten Arzneimittels und der prozentualen Absorption. Eine signifikante In-vitro-In-vivo-Korrelation wurde mit einem Auflösungsmedium erzielt, das Wasser mit 0,7% SLS enthielt. In einer weiteren ähnlichen Studie berichteten Donato et al. [133] über ähnliche Ergebnisse zur Entwicklung und Validierung eines Auflösungstests für Lopinavir, einem schwer wasserlöslichen Arzneimittel, in Weichgelkapseln, basierend auf In-vivo-Daten. In dieser Arbeit wurde eine neue Formulierung von Lopinavir entwickelt und deren Auflösungstests anhand von In-vivo-Daten validiert. Alle Formulierungen wurden auf ihre In-vitro-Auflösung mit 2,3% SLS bei pH 6,0 und USP 1 bei 25 U/min untersucht. Unter diesen Bedingungen zeigten die Autoren starke Level-A-Korrelationen für die aufgelöste Fraktion gegenüber der absorbierten Fraktion.

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