Mis on pehme geel kapsli kõvadus testija? Pehmed želatiinkapslid peavad enne pakendamist läbima elastsuskontrolli. Selleks on vaja testerit, mitte tavalist testerit.

Kapslite tootjad vajavad usaldusväärset pehmekapsli kõvadustesti, et tagada, et nende tooted on läbinud kehtestatud tööstusstandardi kvaliteedi, enne kui nad lasevad tooted tarbijaskonnale turule.

Tulemus näitab, kas kapselil on pakkimiseks sobiv signaal või mitte. Nii saab vältida korduvaid tõrkeid pakkimise ajal, mis võivad tootjale täiendavaid kulusid põhjustada.

Gelomati eesmärk on saavutada kõrgeimad kvaliteedistandardid želatiinkapslite testimisel.

Rohkem infot pehme geeliga kapslite kohta

Agelatiini kõvadustesti kapslitoodete kasutamise kohta on kehtestatud eeskirjad. Tavaliselt sõltub nõutavate testide arv kapslite ühikuannusest. Siiski pakub see palju muid eeliseid, mida see artikkel uurib.

Kuid kõigepealt on siin, mida peate teadma pehmete geelkapslite kohta. Neid tooteid kasutatakse valdavalt ravimite, mineraalsete toidulisandite ja vitamiinide puhul. Kapslid või mikrokapslid on pakitud toimeainete sisemusse, et kaitsta toodet mitmesuguste tegurite eest.

Need toimeained vabanevad difusiooni, sulamise, lahustumise või purunemise teel, kui inimene asetab kapsli suhu. See, kui aeglaselt või kiiresti toimeained vabanevad, sõltub kapsli seina tugevusest.

Pehme geelkapslid, mida nimetatakse ka geelkapsliteks või želatiinikapsliteks, on valmistatud loomade luust ja naha kollageenist, mida toodetakse želatiini valmistamiseks. On olemas ka tselluloosist valmistatud taimsed või taimsed kapslid, mille peamiseks koostisosaks on HPMC ehk hüdroksüpropüülmetüültselluloos. Siiski on geelkapslite valmistamine kuluefektiivsem, mistõttu seda kasutatakse laialdasemalt kui teist tüüpi kapsleid.

On olemas kahte liiki želatiinkapsleid - pehme ja kõva kestaga.

Pehme koorega kapslid sisaldavad õlisid või kasutavad õlis suspendeeritud või lahustatud toimeaineid.

Kõvakapselid on minipelletid või kuivad, pulbrilised koostisosad. Need on valmistatud kahes osas: Üks pool sisaldab ravimit ja teine pool on suurema läbimõõduga ja seda kasutatakse kapsli sulgemiseks.

Kõik Gelomat kapsli kohta Kõvaduse tester

Gelomat on seade, mida kasutatakse kapsli kõvaduse automaatseks testimiseks. See töötab nii pehmete kui ka tavaliste kapslite puhul. See on võimeline tegema kõvaduse testi söödavale želatiinile, plastiliinile, želatiinkapslitele ja muudele materjalidele. Seadmega on kaasas standardne testimispea, kuid seadme täiustamiseks ja selle tõhususe suurendamiseks saab lisada muid lisaseadmeid.

Gelomati eesmärk on saavutada kõrgeimad kvaliteedistandardid želatiinkapslite testimisel. See on välja töötatud kasutades uusimat teadus- ja arendustegevuse tehnoloogiat ning tipptasemel süsteemi. Seade on võimalik varustada erineva koormusvõimsusega testimispeadega: 0-2N ja 0-20N. Operaator saab valida peade vahel ja vahetada neid vastavalt vajadusele.

Usaldusväärse pehmekapsli kõvaduse testija peamised eelised

1. Mittepurustav lahendus

Gelomat pakub mittepurustavat lahendust pehmete geelkapslite kõvaduse testimiseks. Lisaks pehmetele geelkapslitele ja želatiinile saab sellega mõõta ka agarate, värvipallide, mängutaina jmt vastupidavust ja kõvadust. Digitaalsed mõõtesüsteemid ja seadme ainulaadne disain tagavad kõige usaldusväärsema ja kõrgema mõõtetäpsuse.

Lisaks 0-2N või 0-20N standardse mõõtepea kasutamisele võib operaator valida Centrofixi või Rotofixi kinnitamise. Centrofix on proovi kinnitus, mida kasutatakse käsitsi. Rotofix on positsioneerimisseade, mis töötab automaatselt. Kasutaja saab tarkvara abil täita funktsioone, sealhulgas luua partiikaustu, vaadata histogramme, salvestada andmeid, analüüsida tulemusi ja muud.

Milleks kogu see trall pehmete geelkapslite testimisel? Kapseldamisprotsess on hoolikas, kuid see keskendub vormile. Sellega tagatakse, et kapsel on vormitud ja suudab täidist hoida. Kui kapslid on läbinud kõik vajalikud etapid, et saavutada oma lõplik vorm, toimub testimine.

Järgnevalt tutvume pehmete geelkapslite valmistamise sammudega:

24-tollise läbimõõduga roostevabast terasest trummel pöörleb aeglaselt, kui sooja vedelat želatiini valatakse.

Trumlile mõjub kompressori vooluhulk 400 kuupmeetrit minutis, mille õhutemperatuur on kuni 590 F ja suhteline õhuniiskus 20 protsenti.

Kui trummel jätkab pöörlemist, külmub želatiin jaheda ja kuiva õhuga, kuni elastne ja kleepuv riba rullub üle teise otsa.

Õhuke riba on see, mis moodustab kapslid. Protsess toimub automaatselt.

Kapslid on täidetud tootja toodetega, nagu vitamiinid, ravimid, toidulisandid ja muud.

Täidetud kapslid suletakse ja visatakse salve.

Täidetud kapslid on veel niisked ja pehmed, seega viiakse need kambritesse või kuivatustrumlitesse.

Kuivamisaeg sõltub paljudest teguritest, sealhulgas niiskuse eemaldamiseks vajalikust ajast, kapslite arvust ja kapslite suurusest.

Nii hoolikalt on pehmete geelkapslite moodustamine. Õhutemperatuur, millega trummel valamise ajal kokku puutub, on väga oluline, sest see võib põhjustada geelide liiga rabedaks muutumist või liiga kiiret tahenemist. Mõlemad tulemused võivad tootmise peatada ja protsessi algusest peale korrata.

Kui õhukiirus on liiga suur, ei ole geelkapslite paksus või õrnus ühtlane. Teisalt, kui see on liiga madal ning õhuniiskus ja õhutemperatuur on liiga kõrged, on želatiinil raske tahkestuda.

Keskkonna temperatuuri tuleb kuivatamise ajal pidevalt kontrollida. Ideaalne õhuniiskuse tase on 20 tera naela õhu kohta ja kastepunkt 25° F.

Kui kapslid on täielikult kuivanud, testitakse neid pehmekapslite kõvaduse testeriga, näiteks Gelomat. Ka siis sõltub testitulemustest, kui palju kapsleid lõpuks turule müüakse. See tagab, et säilinud varu on väärtuslik ja ei kahjusta tootja nime.

Miks on oluline, et seade oleks väga hästi korratav? Kapsleid testitakse partiide kaupa ja iga partii peab näitama sarnaseid omadusi ja kõvadust kui teised.

2. Tester on ehitatud vastupidavuse ja täpsuse tagamiseks.

See želatiini kõvadusanalüsaator on välja töötatud kõige kõrgema standardtäpsusega Saksamaal toodetud seadme jaoks. Samuti on see väga hästi reprodutseeritav.

Miks on oluline, et seade oleks väga hästi korratav? Kapsleid testitakse partiide kaupa ja iga partii peab näitama sarnaseid omadusi ja kõvadust kui teised.

Te ei tahaks, et tarbija märkaks erinevusi ja järeldaks, et pehmemad on aegunud või et talle on antud mitteautentsed tooted. Ainult siis, kui kapslid on kõrgelt reprodutseeritud, on võimalik saavutada suurim usaldusväärsus.

Teaduses on reprodutseeritavus täpsuskatsete viimane ja kolmas etapp. Stabiilsuse saavutamiseks valitakse markersüsteem sõltuvalt katsetatavast tootest. Želatiinkapslite katsetamisel on kuiv pehmendaja sobiv kaalusuhe.

Kuiva želatiini ja vee suhe on 1:1 ja kuiva želatiini suhe on 0,4-0,6:1,0. Kui saadud kaalusuhe on 1,8:1, tähendab see, et kest on pehme. Pehmendaja ja želatiini kaalusuhe peab olema 0,3:1,0, et kapsel oleks kõige kõvemal kujul.

3. Sobib erinevatele tööstusharudele - farmaatsiatööstus

Tablettide kõvaduse tester on peamiselt kasutusel farmaatsiatööstuses. Selle laboratoorse katsega määratakse kindlaks tableti struktuuriline terviklikkus ja purunemispunkt. Sellega määratakse kindlaks, kuidas see muutub käitlemise, pakendamise, transpordi ja ladustamise ajal. Kuju määrab tableti purunemispunkti.

Selline tester on olnud kasutusel juba 1930ndatest aastatest alates. Kuid see patenteeriti alles 1953. aastal Robert Albrechti poolt ja nimetati Strong-Cobbi testeriks. Tol ajal kasutati seda õhupumba kujul.

Vanemate testerite mudelite puhul oli probleemiks tulemuste ebajärjekindlus. Seda on uuemad mudelid, näiteks Gelomat, ületanud.

See on võimalik tänu sellele, et see tuntud seade sisaldab järgmisi funktsioone:

Automaatse mõõtmisprotsessi täielik integreerimine

Hüsteeriline funktsioon

Annab suure testimise tõhususe ja kõrgeima täpsuse taseme.

Kohandatud hoidevahendid

Mugav ja kiire andmeedastus USB-pordi kaudu

Kasutajasõbralik süsteem, mis on kavandatud vastama korratavusele ja kõrgeimatele täpsusnõuetele

Automaatkorrektsiooni funktsioon

Digitaalne ekraan näitab, kui saadud väärtused on alla või üle piirväärtuse.

Digitaalne näidik on võimeline täitma erinevaid funktsioone, sealhulgas mõõtma aega ja vahemikku.

4. Sobib erinevatele tööstusharudele - paintballi tööstus

Milleks on paintballi tööstuses vaja kõvadustesti? Sarnaselt sellega, mida on vaja saada kapslite puhul, on ka paintballide puhul vaja korratavat ja usaldusväärset meetodit pallihülsside, barrelite ja markerite testimiseks. Katsesüsteem peab tagama täpsuse, korratavuse ja lihtsuse.

Selles tööstusharus on väga oluline eraldada ja määratleda sõltumatud ja sõltuvad muutujad, mis mõjutavad paintballi trajektoori. Palli täpsus sõltub suuresti selle kvaliteedist. Palli saab otse tulistada ainult siis, kui see ei ole paisunud, õmblustega või mõlkidega - tegurid, mida testija võtab arvesse ja millest vabaneb.

Lisaks kuuli kvaliteedile määrab ka barreli kõvadus sisemise viimistluse pikaealisuse. Ka barrelil olevad augud peavad olema piisava nurga ja suurusega. Täitmiseks kasutavad paljud tootjad suruõhku, sest see on nende arvates usaldusväärsem ja pakub suuremat täpsust kui CO2.

5. Sobib erinevatele tööstusharudele - kosmeetikatööstus

Kosmeetikatööstuses on palju tooteid, mille kõvaduse kontrollimine on kasulik. Näiteks kosmeetiline aluspõhi läbib testi, et tagada, et see on pressimisel piisavalt kõva ja vastab uurimis- ja arendustegevuse ning kvaliteedikontrolli kehtestatud standarditele. Selleks kasutatakse tavaliselt testerit, mis kasutab tarkvara, kaablit, katsestendi ja jõumõõtmist. Testeril on mehaanilised omadused, sealhulgas koorimisjõud, surve ja pinge.

Kõvadustesti saab kasutada ka kosmeetikatoodete, sealhulgas huulepulga, kulmu- või huulepliiatsi ning vaha- ja kreemitoodete kvaliteedi tagamiseks. Rohkem kui kõvadus, tugineb tööstus toodete tekstuuritesti tulemustele. Nad peavad enne turule laskmist veenduma, et kosmeetikatooted tunnevad end nahal hästi.

6. Katsetab materjale pinge ja survetugevuse suhtes

Kui pehmet geeli katsetatakse, määratakse kapsli seina tugevus, et määrata kapsli rebenemispunkt. Samuti määratakse kindlaks tihendi või želatiinikile nõrkus. Katsetamine toimub selleks, et simuleerida tegureid, mis võivad põhjustada kapsli lõhkemist enne tarbijani jõudmist.

Gelomat rakendab kapslitele survejõudu, et koguda andmeid selle kohta, kas need on läbinud kvaliteedikontrolli või mitte. Seade testib kapslite seinte tugevust, kas need on piisavad, et kanda kapsli vormi ka pärast välise jõu toimimist.

Seadme eesmärk on tagada, et tarbijate kätte ei satuks lekkivaid kapsleid. Selle tulemuseks on tarbijate suurem usaldus tootjate vastu ja suurem tõenäosus, et nad ostavad uuesti.

Kõvaduse testimine on vaid üks paljudest testidest, mida tooted, näiteks kapslid, läbivad kvaliteedikontrolli teostamiseks. Sama kehtib ka värvipallide ja kosmeetikatoodete kohta. Kõik need tarbijatele ostmiseks või tarbimiseks mõeldud tooted on enne nende pakendamist ja müümist läbinud mitmeid teste.

Pehmete geelkapslite puhul läbib iga partii patareid, et teha kindlaks, kas need vastavad standarditele vastavalt sellele, kuidas neid reklaamitakse ja kas need on tarbimiseks vastuvõetavad.

7. Kasutab uusimat tehnoloogiat

Erinevalt vanematest mudelitest pakuvad hiljuti välja töötatud kõvadustesti, nagu näiteks Saksamaal toodetud Gelomat, integreeritud väärtust, tõhusust ja uusimat patenteeritud tehnoloogiat. Gelomat'i saab kasutada liha kõvaduse testerina, koore kõvaduse testerina, või kõvaduse testerina ja palju muud. See näitab, kui tõsiselt võtavad tootjad seda, et tagada oma klientidele parimad tooted.

Gelomat kasutab täpseid digitaalseid mõõtesüsteeme ja ainulaadset disaini, et muuta protsess lihtsamaks, ilma et testide tulemused kannataksid. Želatiinikapslid läbivad automaatse kõvaduse mõõtmise süsteemi abil, mille puhul saab usaldada optimaalse korratavuse ja täpsuse saavutamist.

Gelomat süsteem on üks ainsatest süsteemidest maailmas, mis suudab saavutada ülimat paindlikkust tänu kohandatud kinnituste ja anviliide väljatöötamisele, et vastata klientide unikaalsetele katsetusnõuetele. See teeb Gelomat-süsteemist ainulaadse lahenduspaketi.

8. Tahkete tablettide kõvaduse määramise lihtsustamine

Tahked tabletid on kõige tavalisem ravimites kasutatav ravimvorm. Tablettide kõvadus hõlmab toote kvaliteedikontrolli spetsifikatsioone ja tootearenduse kriteeriume.

Tablettide kõvaduse testija peab saama tootest kvaliteetseid tulemusi, mis tähendab, et iga tablett ei ole liiga pehme ega liiga kõva.

Kui tablett on liiga pehme, võib see patsiendi poolt sisse võttes varakult laguneda. See võib juhtuda nõrga sideme tõttu. Lisaks võib liiga pehme tablett puruneda või lõhkuda pakendamise, katmise ja muude tootmisetappide ajal.

Teisest küljest, kui tablett on äärmiselt kõva, võib see põhjustada nõuetekohase annuse ebaõige lahustumise, kui patsient seda võtab. Probleem võib olla tingitud abiainete ja toimeainete liiga suurest sidumispotentsiaalist.

Tableti kõvaduse testimine määrab, kas toode on tarbitav ja kas see on läbinud kõrgeimad kvaliteedistandardid. Samas peab see sisaldama ka kõiki optimaalsete tulemuste saavutamiseks vajalikke mehaanilisi omadusi. Tootja peab jälgima, et tootes oleks kasutatud õige koostisainete koostis, toimeainete olemus ja kasutatud sideained. Nad peavad neid tegureid juba tootmise ajal kontrollima, et suurendada tõenäosust, et lõplikud tabletid läbivad kõvadustesti.

9. Tagab range vastavuse uusimatele tööstusstandarditele

Kui tegemist on želatiinist kapslitega, peavad valmistooted läbima testid. Võib-olla olete juba kuulnud selliseid mõisteid nagu kapsli kõvadustesti või želatiini kõvadustesti.

Kapslid läbivad mitmeid teste, et vastata regulatiivsetele nõuetele ja kompendiumistandarditele. Katsete tulemused määravad kindlaks, kas partii on läbinud ettenähtud kasutamise ja turustamise.

10. Avalikkuse usalduse võitmine

Miks on need testid vajalikud? Need tooted sõltuvad suuresti tarbijate usaldusest. Lekkivad kapslid võivad avaldada negatiivset mõju sellele, kuidas inimesed suhtuvad sellesse tootesse ja kõikidesse teistesse sama tootja toodetesse.

Seetõttu on väga oluline, et defektsed kapslid ei jõuaks turule; seetõttu kasutavad tootjad pehmekapselide kõvaduse testija, et tagada, et kõik tooted, mida nad turule lasevad, ei ohustaks nende nime.

Lõplikud mõtted

Teie kvaliteedikontrolli rajatis saab pehmete geelide kõvaduse testija kasutamisest palju kasu, kuid te peate toetuma testitud ja kvaliteetsetele seadmetele. Selle poolest on tuntud Bareiss, ettevõte, mis on pühendunud tehnoloogiale ja uuendustele alates ettevõtte asutamisest 1954. aastal.

Testimine: Kui lekkekindlad on teie kapslid?

Lekkivad želatiinikapslid vähendavad tarbijate usaldust toote ja tootja vastu. Et vältida defektsete kapslite turule jõudmist, peate töötama välja testid nende tuvastamiseks. Üks lähenemisviis on kasutada tekstuurianalüsaatori seadet, mis rakendab želatiinikapslitele tõmbe- ja survejõudu, et kinnitada, et nende seinte tugevus on piisav, et nad peaksid vastu välisjõududele tootmise, ladustamise, pakendamise ja transpordi ajal. 

Kapsliravimi formuleerimisel on oluline teada, kas täidis - nii toimeaine kui ka abiained - ühildub želatiinist koorega, mis koosneb vees lahustuvate valkude segust. Kõik aldehüüde sisaldavad ained (nt formaldehüüd) võivad põhjustada želatiini ristseoseid, kusjuures želatiinis ja želatiinisirude vahel võivad tekkida lüsiinijäägid. See jäigastab želatiini struktuuri ja aeglustab selle lagunemist. Oluline on ka teada, kuidas täidis mõjutab želatiinikoore veesisaldust. Näiteks võib väga hügroskoopiline täidis imeda vett kestast ja põhjustada selle hapraks muutumist ning suuremat purunemisohtu. 

Tekstuuri analüsaator kvantifitseerib kõva mehaanilise tugevuse želatiinist kapsel kestad, et saaksite hinnata, kuidas erinevad täidised mõjutavad kapsli tugevust ja stabiilsust. Selleks kehtestatakse proovile kontrollitud mehaanilised tingimused ja seejärel kvantifitseeritakse saadud käitumist. See, kuidas proovid reageerivad, on otseselt seotud nende füüsikaliste omadustega ja annab reaalse ülevaate nende sisemisest struktuurist. 

Tekstuurianalüsaator töötab pinge- või surumisrežiimil ja võib teha tsüklilisi katseid, mille puhul ta rakendab deformatsiooni mitu korda. Seade mõõdab koormusjõudu, tavaliselt grammides, ja seostab seda kapsli deformatsiooniga. Seejärel esitatakse tulemused graafiliselt jõu ja aja või jõu ja vahemaa suhtest. Deformatsiooni ajal võivad toimida mitmesugused tekstuurilised parameetrid ja neid on võimalik jälgida katse poolt genereeritud jõud-deformatsioonikõveral. Viimase 40 aasta jooksul on paljudes akadeemilistes uuringutes, kus kasutati tekstuurianalüüsi, korreleeritud neid käitumisviise nende sensoorsete omadustega. 

Kapsli-silmuse tõmbekatse 

Tekstuurianalüsaatori varustamine kapsliõmbluse tõmbeseadeldisega, nagu on näidatud ülaltoodud pildil, võimaldab võrrelda tühjade kapslikoorte mehaanilist tugevust. Praktikas sisestatakse kinnituse kaks õhukest vardat kapslikesta ühte poolde, tavaliselt korpusesse. Alumine varras kinnitatakse seejärel seadme aluse külge, samas kui ülemine varras kinnitatakse analüsaatori ajamimehhanismi külge. Ajam tõstab ülemist vardat ühtlase kiirusega, tavaliselt 0,1-1,0 millimeetrit sekundis, venitades kapsli kesta kindlaksmääratud kaugusele. Mõnel juhul põhjustab katse kesta rebenemise. 

Survekatse 

Tekstuuri analüsaatoriga saab mõõta ka pehme želatiinkapsli (softgel) survetugevust, kasutades kahte katsemeetodit. Esimese puhul kasutatakse 36 millimeetri läbimõõduga sondi, et mõõta tihendustugevust (joonis 2), ja teise puhul - läbitungimiskatse - määrab 2-millimeetrine silindriline sond pehmekapsli rebenemispunkti. Nende kahe katsega ei tuvastata mitte ainult pehmekuuli tugevuse nõrkusi, vaid simuleeritakse ka tingimusi, mille korral pehmekuuli pakkimise või transpordi ajal lõhkeda võib. Mis tahes kapsli - nii kõva kui ka pehme - tihendi tugevuse mõõtmisel tuleb kasutada survetoru, mille läbimõõt on kapslist suurem, ning suunata tihend risti nii toru kui ka rakendatava jõu suhtes. Vt allolevat fotot. Tabelis 2 on loetletud pehmete kapslite kõvaduskatsete tulemused.

Geeli tugevuse test 

Želatiini kasutatakse paljudes tööstusharudes ja paljudes erinevates rakendustes ning peaaegu kõigil juhtudel mõõdavad nii želatiini tootja kui ka lõppkasutaja želatiini tugevust, mis näitab selle tõhusust. Geeli tugevus sõltub suures osas õieti tugevusest. Järgmise lehekülje fotol on kujutatud tselluloosipurk koos testimiseks valmis želatiiniprooviga. 

Kasutades tekstuuri analüsaatorit, mis on varustatud standardse õitsemisanduriga, õitsemispudelite ja želatiinivanniga, saate teha lihtsaid katseid ning määrata kiiresti ja täpselt geeli tugevuse, mida mõõdetakse kui jõudu, mis on vajalik geeli deformeerumiseks kindlaksmääratud vahemaa jooksul.

Tekstuuri analüsaatoriga saab määrata želatiini geelistugevust vastavalt Briti standardmeetodile “Proovide võtmine ja testimine želatiinist” (BS757: 1975) või kasutades Ameerika želatiinitootjate instituudi (GMIA) või Euroopa želatiinitootjate liidu standardeid, mis võtsid 1998. aastal vastu GMIA standardi. Selle tulemusena on kõigis praegustes meetodites ette nähtud kasutada 12,7 millimeetri läbimõõduga terava servaga silindrilist sondi, mis on lamedate külgedega. (Euroopa meetodis on terava serva asemel ette nähtud väikese raadiusega sond). 

Seda meetodit saab kasutada ka muude kapsli kestamaterjalide, näiteks HPMC, puhul. Suure mehaanilise tugevusega proovide katsetamisel tuleks kaaluda suurema võimsusega koormusanduri kasutamist. Samamoodi võib väga elastse komponendiga proovide puhul olla vaja pikendada katsete vahemaad. 

Kokkuvõte 

Tekstuuri analüüs on lõpptoodet mõjutavate põhiomaduste tuvastamise kaudu teadus- ja arendustegevuse, protsessi optimeerimise ja tootmise lahutamatu osa. See aitab suunata teie valikuid arenduse algfaasis ja tagab protsessi kontrolli tootmisliinis. Tekstuurianalüüs võimaldab kõrgete ja madalate aktsepteeritavate piiride kehtestamisega optimeerida tootmist ja vähendada jäätmeid. 

Pehmete želatiinkapslite lahustusmeetodite arendamise väljakutsed

Noyes ja Whitney dokumenteerisid lahustumisprotsessi uurimise esmakordselt 1897. aastal füüsikalise keemia valdkonnana, mida hiljem hakati ravimite manustamise tähtsuse tõttu jäljendama farmaatsias [74]. Tahkete ravimvormide lahustumine pälvis tähelepanu, kui 1950. aastatel tuvastati ravimi lahustumise tähtsus seoses biosaadavusega ning mõisteti, et ainult lahustunud ravimid saavad inimkehas difundeeruda [74,75,76,77,78]. Ravimi halb lahustuvus ja madalad lahustumiskiirused võivad põhjustada ravimi ebapiisavat kättesaadavust toimimiskohas ja sellest tulenevat in vivo terapeutilise toime ebaõnnestumist. See ei sõltu sellest, et ravim võiks olla sihtkoha jaoks ideaalse struktuuriga. Sisuliselt, kui ravim on liiga lahustumatu, ei jõua see kunagi oma sihtkohta ja sellel ei ole terapeutilist tähtsust. Ravimi lahustumise iseloomustamine konkreetsest ravimvormist on ravimi eduka väljatöötamise seisukohalt kriitilise tähtsusega. Käesolevas jaotises käsitletakse SGCde lahustumise hetkeseisu ja erinevaid praktilisi kontseptsioone SGCde lahustumismeetodite väljatöötamiseks.

Lahustumiskatse on ametlik katse, mida kasutatakse ravimi vabanemise kiiruse hindamiseks ravimvormist lahustumisvahendisse või lahustisse vedeliku/tahke aine piirpinna, temperatuuri, labidakiiruse või lahusti koostise standardiseeritud tingimustes. Lahustumiskatsed on muutunud oluliseks toimeaine in vitro vabanemise kiiruse ja ulatuse mõõtmisel erinevatest ravimvormidest, sealhulgas SGC-dest. Lahustumist võib kirjeldada kui protsessi, mille käigus lahustunud aine (nt toimeaine) molekulid lahustuvad lahustis, moodustades lahuse. Annustamisvormi tõhusus in vivo sõltub selle võimest vabastada ravimit süsteemseks imendumiseks. SGCde lahustumine läbib kolm peamist etappi, millest esimene on želatiinkesta paisumine ja purunemine, millele järgneb täitematerjali vabanemine ja dispergeerumine ning lõpuks toimeaine(te) lahustumine lahustuskeskkonnas ( ). Need protsessid toimuvad järjestikku ja seega määrab kõige aeglasem etapp SGCde lahustumiskiiruse. Kõige aeglasem etapp kontrollib sel juhul ravimi imendumise üldist kiirust ja ulatust. See on aga ravimiti erinev. Halvasti lahustuvate ravimite, eriti BCS II ja IV puhul on nende lahustumine imendumise protsessi kiirust piiravaks etapiks. Teisest küljest on kõrge lahustuvusega ravimite puhul nende lahustumine kiire ning imendumise kiirust ja ulatust võivad mõjutada muud tegurid, nt membraani läbilaskvus, ensüümide lagunemine söögitorus või esmase metabolismi toimumine.

Ravimpreparaatide puhul on oluline nõue, et toimeained vabanevad in vivo prognoositava kiirusega [ 9 , 82 , 83 ]. Ravimi vabanemise kineetika järgib süsteemi vabanemismehhanismi, nagu difusioon läbi inertse maatriksi, difusioon läbi geeli, osmootiline vabanemine, ioonivahetus või pH-tundlikud manustamissüsteemid. Toimeaine vabanemisega seotud erinevatest mehhanismidest on difusioon peamine vabanemismehhanism ja see toimub igas süsteemis erineval määral. Lahustunud aine vabanemise mudelid füüsikalises keemias eelnesid ravimite manustamissüsteemide väljatöötamisele paljude aastate võrra [ 77 , 78 ]. Higuchi tutvustas 1961. aastal difusiooniga juhitavate süsteemide jaoks ravimi vabanemise matemaatilist mudelit [ 84 ]. Autor analüüsis salvi vabanemiskineetikat, eeldades, et ravim on homogeenselt dispergeeritud ja vabaneb tasapinnalises maatriksis ja keskkonnas. Mudeli kohaselt on vabanemismehhanism proportsionaalne aja ruutjuurega [ 85 ]. Seda mudelit soovitatakse selle ligikaudse iseloomu tõttu vabastamise kõvera algse 60% jaoks. 1969. aasta lõpus avaldas Wang artikli, milles kaaluti kahte sõltumatut transpordimehhanismi, Ficki seadust ja polümeeri lõõgastumist molekulide liikumisel maatriksis [ 86 ]. Seejärel võttis Peppas 1985. aastal kasutusele pool-empiirilise võrrandi, võimsusseaduse, et kirjeldada üldistatud viisil ravimi vabanemist polümeersetest seadmetest [ 87 , 88 ].

Teine mõiste, mida siinkohal tuleb tutvustada, on ravimi vabanemise nähtus. Ravimi lahustumise kiirus ja ravimi vabanemise kiirus on üsna erinevad. Ravimi vabanemine viitab protsessile, mille käigus ravimpreparaadis sisalduv ravim vabaneb lahustumismediumis või imendumiskohas ravimpreparaadi difusiooni või lahustumise teel. Sõltuvalt toimeaine füüsilisest vormist ravimpreparaadis võib toimeaine vabanemine olla aeglane või kohene. Nagu eelmises punktis kirjeldatud, on lahustumine protsess, mille käigus lahustunud aine molekulid lahustuvad lahustikukandjatesse aja jooksul. Seevastu termin “vabanemine” viitab enamasti palju keerulisemale nähtusele. Vabanemine hõlmab kapsli lahustumist kui ühte selle mitmest etapist. Vesi tungib kokkupuutel vesikeskkonnaga pehmesse želatiinkesta ja lahustab toimeaine vähemalt osaliselt [ 81 ]. Seejärel difundeerub lahustunud toimeaine kontsentratsioonigradiendi tõttu läbi kapslikesta välja. Lisaks sellele võib želatiinist kestas toimuda märkimisväärne paisumine kohe, kui kriitiline veesisaldus on saavutatud, mille tulemuseks on kesta rebenemine, millele järgneb dispergeerumine ja lõplik lahustumine vabastuskeskkonnas. Seega on toimeaine vabastamine SGC-ravimitest seotud mitme etapiga, millest ainult üks on ravimi lahustumine.

Ravimpreparaadi lahustumiskiirust igas lahustis määratletakse kui üksikute ravimimolekulide ülekandumise kiirust tahkelt osakestelt lahusesse üksikute molekulidena ja seda võib väljendada lahustunud toimeaine kontsentratsioonina antud ajaperioodi jooksul. Lahustumise kiirus võib erineda sõltuvalt toimeaine vormist, nt amorfsel kujul on tavaliselt kiire lahustumine võrreldes toimeaine kristalliliste vormidega [ 79 , 80 ].

Teine oluline termodünaamiline omadus lahustumisprotsesside arutamisel on lahustuvus, mida võib väljendada mitmel viisil, sealhulgas, kuid mitte ainult, molaarsuse, molaalsuse, moolosa, moolisuhte ja miljondikosa kaudu. Näitena võib ravimi molekuli puhul käsitleda liigset hulka tahket ainet, mis satub lahustifaasi kindlaksmääratud temperatuuril ja rõhul. Tasakaalu seisundis on lahusesse minevate ravimimolekulide arv võrdne uuesti sadestuvate ravimimolekulide arvuga. Nendes tingimustes on lahus ravimimolekulidega küllastunud ja lahustunud ravimi kontsentratsioon nendes tingimustes on määratletud kui “ravimi tasakaalulahustuvus” (antud temperatuurile ja rõhule iseloomulik) [ 89 ]. Oluline on tagada, et katse alguses olemasolev tahke faas jääb pärast termodünaamilise tasakaalu saavutamist iga lahustuvuskatsete ajal muutumatuks. Väärib märkimist, et kui osakeste suurus või lisaaine olemasolu või pH muudab sisemist lahustuvust, esitatakse see tavaliselt kui “näiline lahustuvus”, et eristada seda tasakaaluväärtusest. Et vältida lahustuvusandmete esitamise ebajärjekindlust, tuleb märkida lahustunud ravimiosakeste eraldamisel kasutatud filtrite suurus.

USP üldpeatükis , Desintegration and dissolution of dietary supplements, on siiski aktsepteeritud lõhustamiskatset kui SGCde toimivuskatset, kui kapsli sisu on pooltahke või vedel [ 92 ]. Rebenemiskatse viiakse läbi, kasutades seadet 2, nagu on kirjeldatud üldpeatükis ”Lahustumine", pöörlemiskiirusel 50 rpm 500 ml immersioonikeskkonnas 15 min jooksul. Vastavalt USP-le on nõuded täidetud, kui kõik katsetatud SGC-d purunevad mitte kauem kui 15 min jooksul". Kui 1 või 2 SGC-dest rebenevad rohkem kui 15 min, kuid mitte rohkem kui 30 min jooksul, korratakse katset veel 12 SGC-ga: mitte rohkem kui 2 katsetatud 18 kapslist ei rebene rohkem kui 15, kuid mitte rohkem kui 30 min jooksul. Nende SGCde puhul, mis ei vasta eespool nimetatud rebenemiskatse aktsepteerimiskriteeriumidele, korratakse katset, lisades söötmesse papaiini sellises koguses, et selle aktiivsus ei ületa 550 000 ühikut/l söötmes, või lisades bromelaiini sellises koguses, et selle aktiivsus ei ületa 30 želatiini lagundavat ühikut/l söötmes [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] võrdlesid amantadiini, ženšenni, linaseemneõli, pseudoefedriinvesinikkloriidi ja sojaõli SGCde purunemis- ja lagunemiskatseid. Nende andmed näitasid, et ei rebenemiskatse ega lagunemiskatse ei olnud teineteise suhtes soodsamad. Siiski saavutas rebenemiskatse lõpp-punkti kiiremini kui lagunemiskatse. Teises uuringus hindasid Bachour et al. [ 94 ] rebenemiskatse sobivust õlipõhiseid suukaudseid multivitamiine sisaldavate SGCde stabiilsusuuringuteks. Nende uuring näitas, et rebenemiskatse oli tundlik stabiilsustingimuste suhtes ja et kaubanduslikud ravimpreparaadid läbisid rebenemiskatse. Kuid kõik pikaajalise stabiilsuse proovid kukkusid rebenemiskatses läbi, kui kasutati 2. astme tingimusi. See näitab, et rebenemiskatse võib sobida mõne ravimpreparaadi toimivuse hindamiseks, kuid see sõltub täitekomponentide omadustest.

Lagunemiskatset peetakse üheks koheselt vabanevate ravimvormide toimivuskatseks [ 90 ]. Vastavalt USP-le on lagunemine määratletud kui “seisund, milles kõik ühiku jäägid, välja arvatud lahustumatu katte või kapsli kesta fragmendid, mis jäävad katseseadme ekraanile või jäävad ketta alumisele pinnale, kui seda kasutatakse, on pehme mass, millel puudub tuntavalt kindel tuum” [ 91 ]. Lagunemisnõuded on täidetud, kui kõik katsekehad on täielikult lagunenud või kui 18 katsekehast vähemalt 16 katsekeha on lagunenud kindlaksmääratud aja jooksul. See ei tähenda toimeaine või ravimi täielikku lahustumist.

6.5. Lahustamismeetodi väljatöötamise praktilised kontseptsioonid

Lahustumise testimist kasutatakse kogu ravimpreparaadi väljatöötamise ajal ravimpreparaadi toimivuse näitajana. Preparaatide väljatöötamise ajal kasutatakse lahustumiskatset, et näidata ravimvormi vabanemist ja ühtlikkust simuleeritud keskkonnas. Kui toote toimivus on kindlaks määratud, kasutatakse seda teavet perioodiliselt stabiilsuse ajal, et teha kindlaks, kas toote omadused muutuvad nii, et toode jätkab või lõpetab nõutava toimivuse. Sageli näitab ravimpreparaadi toimivus lahustumisel füüsikalist käitumist; see ei pruugi aga näidata toimivust in vivo. Seetõttu saab lahustumise ja farmakokineetiliste andmete korrelatsiooni abil näidata, kas lahustumise testimisel on võimalik ennustada ravimi toimivust. Seda nimetatakse in vitro-in vivo korrelatsiooni (IVIVC) määramiseks [95].

Käesoleva osa eesmärk on anda ülevaade SGCde lahustumiskatsete meetodite väljatöötamise praktilistest kontseptsioonidest. Oluline on mõista, et toote lahustumine eeldab mitmete füüsikaliste muutuste toimumist. Erinevalt teistest tüüpilistest tahketest ravimvormidest peavad SGC-d kõigepealt jõudma punkti, kus želatiini terviklikkus on kahjustatud ja väliskest lõheneb, et võimaldada täitematerjali vabanemist. Seejärel peavad täitekomponendid meediumis dispergeeruma, et toimeained saaksid kas lahustuda või jaotuda ühtlaselt kogu meediumis ( ). Probleemiks on see, et kapsli kest on väga tundlik oma keskkonna suhtes ja võib muutuda seoses kõvaduse, ristseose ja õmbluse terviklikkusega, mis kõik võivad mängida rolli tajutavate lahustumismuutuste puhul, kui tegelikult on tegemist muutustega rebenemisaegades. Seetõttu on oluline töötada välja lahustumisstrateegia, mis arvestab nii kapsli kesta terviklikkuse erinevusi kui ka täitematerjali muutusi.

Lahustamismeetodite väljatöötamine on töömahukas protsess isegi hoolika tehnika ja praktika korral. Oluline on investeerida aega sellise protseduuri väljatöötamisse, mida saab rutiinselt ja tõhusalt teostada ning mida saab kindlalt korrata. Farmakopöides nõutakse lahustamiskatsete tegemist, et määrata ravimi vabanemine ravimvormist keskkonnas, mille pH on vahemikus 1,2 kuni 7,4. Näiteks USP [96] nõuab kaheetapilist lahustumismeetodit enterilise kattega tahkete suukaudsete ravimvormide jaoks, mis näitab kattekihi terviklikkust happelises keskkonnas, tavaliselt 0,1 N HCl, millele järgneb kokkupuude neutraalse pH-ga keskkonnas, eelistatavalt fosfaatpuhvriga, kus lahustumismeetodi esimene etapp annab teavet kattekihi kvaliteedi ja kattekihi võimaliku riknemise kohta. Ameerika Ühendriikide farmakopöa (USP) ja Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) annavad suunised lahustamisprotseduuride väljatöötamiseks ja valideerimiseks [96,97]. Enamik neist suunistest on mõeldud tahkete suukaudsete ravimvormide, nagu tabletid ja kõvad želatiinkapslid, jaoks, kuid neid meetodeid ei saa ekstrapoleerida SGC-dele ilma nõuetekohase hindamiseta. Lahustumismeetodi valik peaks põhinema ravimvormil ja SGCde täitumisomadustel. näitab lahustumiskatsetes kasutatavat tavalist USP lahustumisaparaati.

 

SGCde eristava lahustumise testi väljatöötamine nõuab erilisi kaalutlusi ja teadmisi želatiini ja täitematerjali omadustest ning neid mõjutavatest teguritest. Mitmed tegurid mõjutavad SGCde lahustumiskäitumist ja seega ka lahustumismenetluste väljatöötamist. Nende tegurite hulka kuuluvad želatiinikoore füüsikalised omadused, täitematerjali füüsikalised ja keemilised omadused, želatiinikoore ja täitematerjali komponentide vaheline keemiline koostoime ning niiskusvahetus koore ja täitematerjali vahel. Eelkõige võib niiskusvahetus põhjustada želatiinikoore rabedust ning keemiline koostoime koore ja täitematerjali vahel võib põhjustada želatiini ristseostumist.

Kaks peamist kaalutlust lahustamismeetodite kavandamisel ja arendamisel on toimeaine lahustuvus ja SGCde lahuse stabiilsus. Sobiva lahustuskeskkonna kindlaksmääramiseks tuleb hinnata mitmeid lahustuskeskkondi, et leida sobiv lahustuskeskkond, millega saavutatakse sobivad vajumistingimused. Sink-tingimusi võib määratleda kui keskkonda, mille maht on vähemalt kolm korda suurem kui toimeaine küllastunud lahustuvus, kusjuures määratud pindaktiivse aine kogus on kõige väiksem. Need uuringud võimaldavad optimeerida ja jälgida pindaktiivse aine kogust, mis on vajalik täitematerjali lahustumiseks lahustamiskatsete jaoks asjakohase aja jooksul. Mõistlikum on, et lahustumistulemus kajastab toimeaine omadusi vajutamistingimustes; siiski võib USP aktsepteerida ka keskkonda, mis ei paku vajutamistingimusi, kui see on asjakohaselt põhjendatud. Samamoodi tuleb keskkonda valides hinnata ja põhjendada ka selliste lisandite mõju nagu happe- ja soolakontsentratsioon, puhver- ja kaaslahustid ning ensüümide tüübid ja nende aktiivsus, kui neid kasutatakse. Toimeaine lahustuvuse paranemine sõltub erinevatest teguritest, sealhulgas pindaktiivse aine ja täitematerjali laadist, temperatuurist, pH-st ja ioonitugevusest. Seda seost tuleks erinevate pindaktiivsete ainete ja ühendite puhul mõista enne lahustamiskatsete läbiviimist.

Tüüpilised lahustumisuuringute keskkondad on: lahjendatud soolhape (0,1 N), puhvrid füsioloogilises pH vahemikus 1 kuni 7,5 (st, fosfaat, atsetaat või tsitraat), simuleeritud mao- või soolevedelik (ensüümidega või ilma), vesi ja pindaktiivsed ained, nagu Tween, Brij 35, Triton, polüsorbaat 80, tsetüültrimetüülammooniumbromiid (CTAB), naatriumlaurüülsulfaat (SLS) ja sapisoolad [100]. Mõned SGC preparaadid võivad sisaldada maatriksit või toimeainet, mis ei lahustu vees või happelises keskkonnas ja ei vasta seetõttu vesilahuses vajumistingimustele. Sellistel juhtudel võib lahustuskeskkonda lisada põhjendatud kontsentratsiooniga pindaktiivseid aineid. Pindaktiivse aine valik ja selle kontsentratsioon seoses toimeaine lahustuvuse ja füüsikalise stabiilsusega on kriitiline ning seda tuleb optimeerida, mõista ja põhjendada. Pindaktiivse aine lisamine peaks kajastama muutusi preparaadi koostises ja täitekomponentide vastastikmõjusid ning võib valgustada SGCde in vivo käitumist.

Pindaktiivsed ained mängivad lahustumisel rolli, asendades veemolekule osakeste pinnal, mis vähendab piiripindade vahelist pinget lahuse ja pinna vahel [101]. Amidon et al. on teinud ettepaneku, et pindaktiivseid aineid sisaldavate keskkondade kasutamine on sobiv meetod selliste ravimite lahustamiseks, sest seedetrakti vedelikus leidub erinevaid pindaktiivseid aineid, nt sapisoolad, letsitiin, kolesterool ja selle estrid [102]. Need koosnevad kahest erinevast komponendist, hüdrofiilsest ja hüdrofoobsest, ning neid liigitatakse hüdrofiilse rühma laengu järgi nelja rühma: anioonilised (nt naatriumlaurüülsulfaat (SLS)), katioonilised (nt tsetüültrimetüülammooniumbromiid (CTAB), tvitterioonilised (nt alküülbetaiin) [101] ja mitteioonilised (nt Tween ja Triton) [103,104]. Kationilisi pindaktiivseid aineid sisaldavad lahustuskeskkonnad suudavad paremini eristada happeliste täitematerjalide lahustumiskiirust, samas kui anioonilised pindaktiivsed ained eristavad paremini aluselisi täitematerjale. SLS on teadaolevalt kõige sagedamini kasutatav pindaktiivne aine lahustumisuuringutes [100]. Lahustuvus ja lahustumiskiiruse suurendamine pindaktiivsete ainete poolt sõltub pindaktiivse aine kontsentratsioonist ja mitsellide suurusest ning stabiilsusest, mida kõiki saab seostada kriitilise mitsellide kontsentratsiooniga (CMC) [105]. CMC on defineeritud kui pindaktiivse aine monomeeri minimaalne kontsentratsioon, mille juures see koondub mitsellideks, ja see on iseloomulik igale pindaktiivsele ainele. Mida madalam CMC väärtus antud pindaktiivse aine puhul on, seda stabiilsemad on mitsellid [106]. Lisaks sellele võib pindaktiivse aine molekulaarstruktuuri tundmine anda teavet mikroelementide suuruse kohta.

Oluline on märkida, et pindaktiivse aine lisamine lahustuskeskkonda võib mõnikord põhjustada mõne ravimi lahustumiskiiruse vähenemist ja mõnel juhul võib ka moonutada ravimi piike kõrgsurvevedelikkromatograafilise (HPLC) analüüsi käigus ( ). Ühes varasemas uuringus [63] leiti, et halvasti lahustuvat ravimit (loratadiini) sisaldava kohe vabastatava SGC puhul esines SLSi juuresolekul piikide moonutamist. Sarnast tähelepanekut želatiinkapslite lahustumise vähenemisest SLSi abil madalama pH juures on teinud ka teised uurimisrühmad [107,108].

Lahustumise testimiseks vajalike simuleeritud vedelike väljatöötamine nõuab arusaamist seedetrakti füsioloogilistest tingimustest. Oluline on märkida, et GIT on keeruline ja sellel on piirkondlik sõltuvus ravimi imendumisest [109]. Mitmed füsioloogilised tegurid, mis võivad mõjutada lahustumisprotsessi in vivo, on järgmised: pindaktiivsed ained maomahlas ja sapis, seedetrakti sisu viskoossus, seedetrakti liikuvuse muster, seedetrakti sekretsioon, pH, puhvrivõimsus ja vedelike või toidu samaaegne manustamine [110]. Vertzoni et al. [111] töötasid välja paastunud olekus simuleeritud maovedeliku (FaSSGF), mis sisaldab naatriumtauroholaati, letsitiini ja pepsiini pH-ga 6,5, et hinnata selle tähtsust lipofiilsete ühendite in vivo lahustumisel. Autorid jõudsid järeldusele, et maosisalduse simulatsioon on oluline, et hinnata lipofiilsete nõrkade aluste imendumisprofiili. Ülevaate tavaliste in vitro biolagunemiskeskkondade koostisest annavad Klein [112] ja Galia jt [113]. Samamoodi tuleb simuleeritud lahustumismediumide puhul arvestada seedetrakti vedeliku koostise arenguga kaasnevaid muutusi, sest need võivad põhjustada erinevusi luminaalses ravimi lahustuvuses laste ja täiskasvanute vahel. Seetõttu on seedetrakti vedeliku parameetrite (nt pepsiini kontsentratsioon, sapphapped, luminaalse viskoossuse, pH, osmolaalsuse jne) vanuseliste muutuste hindamine väga oluline, et määratleda bioloogiliselt oluliste lahustumisvahendite koostist pediaatrias [114]. Lisaks on vanemaealistel inimestel, kellel on sellised haigusseisundid nagu hüpokloorhüdria ja achlorhydria, mao pH kõrgenenud [115]. Seetõttu võib olla vajalik selle populatsiooni simuleeritud lahustuskeskkonna kohandamine, et kajastada seda kõrgendatud pH-d.

Lahustusseadme valik on veel üks kriitiline samm SGCde lahustamise hindamisel, kuna täitematerjali sisu segamise tõhusust meediumiga mõjutab väga palju segamise hüdrodünaamika, eriti sellised muutujad nagu labida pöörlemiskiirus. Kaks üldkasutatavat meetodit SGCde lahustumisomaduste hindamiseks on labidas ja korvi meetodid.

Korviga seadme eeliseks on SGCde kinnipidamine. Seda meetodit võib valida, kui SGCd on täidetud materjaliga, mille erikaal on väiksem kui vee erikaal, kusjuures korvid takistavad SGC ja selle komponentide hõljumist keskkonnas. Üks levinud probleem, mida on täheldatud korvi kasutamisel, on see, et lahustamiskatsete ajal võib pehme geelikest laguneda pehmeks ja kleepuvaks massiks, mis võib korvi võrgusilma ummistada, tekitades tulemuste suurt varieeruvust. Lisaks sellele, kui täitematerjal on hüdrofoobne, st õlipõhine täitematerjal, ei pruugi dispergeerumine peenteks tilkadeks, mis suudavad korvi võrgusilma läbida, põhjustada lahustumisviivitust, mis ei kajasta SGCde tegelikke omadusi. Selle probleemi leevendamiseks oleks alternatiiviks suuremate pooridega, st 20 või 10 võrgusilma suurusega korvi kasutamine [116]. Pillay ja Fassihi kasutasid nifedipiini lipiidipõhiste SGCde lahustumise hindamiseks pöörleva korvi meetodit. Nende andmed näitasid, et pärast kuue tunni pikkust lahustamiskatset oli suurem osa viskoosse õlise täidisega preparaadist ikka veel korvi sees kinni ja see põhjustas lahustumise ebaõnnestumise [55]. Seda seostati standardse lahustuskorvi kasutamisega, mille pooride suurus on 40 võrgusilma, koos ebasobivate hüdrodünaamiliste tingimustega korvi sees. Kui aga lahustamiskatset korrati, kasutades ümberkujundatud lahustusaparaati, näitasid nifedipiini SGC-d sel juhul parimaid lahustumisprofiile.

Lükandmeetod moodustab umbes 70% lahustamismeetoditest, mida kasutatakse FDA poolt heakskiidetud kaubanduslikes ravimites [100]. Selle meetodi puhul ei kasutata kapslite hoidmiseks võrkkorvi ja seetõttu on selle meetodi puhul täheldatud tavaline algne probleem, et pärast kapslite purunemist hõljuvad need lahustuskeskkonna pinnale. Sellistel juhtudel võib kasutada traatmähiseid, mida nimetatakse ka uppumissüsteemiks, mis ümbritsevad pehmed geelid ja hoiavad neid anuma põhjas [117]. See võimaldab täitematerjalil (kestade purunemisel) paremini keskkonda sattuda ja aitab vältida kapsli kleepumist anuma seintele. Sinkeri kuju ja suurus tuleb hoolikalt valida, sest see võib mõjutada lahustumisprotsessi, eriti juhul, kui SGC-d paisuvad, kui nad puutuvad kokku lahustumiskeskkonnaga. Varasemas uuringus on näidatud, et labidameetodiga saadud lahustumiskiirus oli kiirem, väga muutlik madalamatel ajahetkedel kui korvi abil saadud lahustumiskiirus. Seevastu korvi lahustumisaparaadi abil kogutud andmed näitasid, et see meetod oli selektiivsem ja toimeaine vabanemise profiili osas vähem varieeruv [63]. näitab näiteid kaubanduslikult kättesaadavate SGCde ja nende lahustumismeetodite kohta. Teised uurimisrühmad on hinnanud USP III kasutamise võimalikkust SGCde lahustumise hindamisel. Monterroza ja Ponce De León [118] töötasid välja mikroniseeritud progesterooni õlisuspensiooni sisaldavate SGCde eristava lahustumismeetodi. Nad võrdlesid USP 1, 2 ja 3 abil saadud lahustumisprofiile. Pärast esialgseid katseid ei saavutanud USP 1 ja USP 2 meetodid eesmärki vabastada rohkem kui 85% toimeainet vähem kui 90 min jooksul. USP 3 näitas aga paljulubavat väljavaadet, et 250 ml 4% SLSi juuresolekul pH 6,8 fosfaadis vabastab toimeainet rohkem kui 85% vähem kui 90 minuti jooksul.

 

Mõnel juhul, näiteks kaetud SGCde puhul, tuleb välja töötada kaheetapiline või kaheastmeline lahustamistehnika [120,121,122]. Selle meetodi eesmärk on hinnata katte terviklikkust mao happelistes tingimustes ja mõõta ravimi vabanemist söögitoru alumises osas, kus on peaaegu neutraalsed pH-tingimused. Manuaalne kaheetapiline lahustuvuskatse on töömahukas ja nõuab hästi koolitatud analüütikuid. Näiteks on vaja teise lahuse eelsoojendamist, lahuse teise osa lisamise teel lahuse reguleerimist, samuti pH reguleerimist ja kinnitamist kuue anuma puhul 5 minuti jooksul. Tavaliselt on kaks lähenemisviisi söötme muutmiseks, mida tuntakse kui söötme lisamist või vahetamist. Mõlemad lähenemisviisid võivad näiteks alustada happelise etapiga, näiteks 0,1 N soolhappega, teatud aja jooksul, millele järgneb puhveretapp, näiteks fosfaatpuhver pH 6,8 juures. Konkreetne aeg valitakse vastavalt vajadusele konkreetse ravimpreparaadi jaoks. Mõlema meetodi kasutamisel tuleb pH reguleerimine teostada kontrollitud ja korratavalt eelsoojendatud keskkonna abil. pH lisamine ja reguleerimine peab toimuma 5 minuti jooksul [123]. Zhao ja kaastöötajad kirjeldasid kaheetapilist lahustamismeetodit, milles kasutati keskkonna lisamist ja labidaseadet, mille puhul lisati keskkonda pindaktiivne aine Tween 80, et suurendada toimeaine lahustuvust esimeses etapis [124]. Välja töötatud lahustamismeetod suutis eristada koostise muutusi, tootmisprotsessi ja ravimi stabiilsust. Kaheastmelise lahustumisprotseduuri väljatöötamisel tuleb sobiva keskkonna määramiseks hoolikalt uurida mitmeid tegureid. Kõige kriitilisem samm on erinevate keskkondade hoolikas hindamine, et leida see, millega saavutatakse valamistingimused. Täitematerjalil võib olla pH-st sõltuv lahustuvus, seega tuleb hinnata ühendi lahustuvust nii happelises kui ka neutraalses keskkonnas. Näiteks 0,1 N HCl ja 50 mM pH 6,8 fosfaatpuhvrid on tavaliselt kasutatavad keskkonnad.

Keskkonna lisamise tehnika, mida kasutatakse kaheastmelise lahustumise katsetamiseks enterokattega kapslite puhul või kaheastmelise lahustumise katsetamiseks, kasutab labidas või korvi aparatuuri. Selle meetodi puhul tuleb igasse anumasse lisada lühikese aja jooksul suhteliselt väike kogus lahustuskeskkonda. Üldiselt kasutatakse tavaliselt lahustumismahte vahemikus 500 kuni 1000 ml, kusjuures kõige sagedamini kasutatakse 900 ml FDA poolt heakskiidetud ravimite puhul [100]. Lahustumismahud peaksid siiski olema määratletud valamistingimustega. Kvaliteedikontrollile ülekantava robustse kaheastmelise lahustamismeetodi väljatöötamiseks eelistatakse keskmise lisamise meetodit, kus 700 ml algmahule saab lisada näiteks 200 ml, et reguleerida pH-d ja seejärel lisada pindaktiivne aine või ensüüm, sõltuvalt pehmest želatiinkapslist ravimpreparaadist [124]. Lisaks tuleb lisada täpne kogus keskkonda, et vältida mahuvigu. Samamoodi tuleb keskkonna lisamisel arvestada lõpliku mahu soovitud pH-d. See meetod on SGCde jaoks vähem invasiivne ja seda on lihtsam lühikese aja jooksul läbi viia, kui tehakse mitu partiid. See lähenemisviis on ka vähem töömahukas ja võimaldab suuremat proovide võtmise läbilaskevõimet katse läbiviimise ajal. Enterilise kattega ravimite puhul peaks toimeaine olema esimese etapi keskkonnas lahustuv kuni spetsifitseeritud tasemeni, et oleks võimalik tuvastada katte tõrkeid. Näiteks kui esimese etapi spetsifikatsioonitase on kuni 10%, siis peab see keskkond olema võimeline lahustama vähemalt 10% toimeainet pehmekapslisse manustatud ravimpreparaadis. Kui täitematerjal ei lahustu esimese astme keskkonnas, võib lisada pindaktiivset ainet, et lahustada vähemalt 10% toimeainet täitematerjalis [124]. Kaheastmelise lahustamise korral oleks täitematerjalil vaja pindaktiivset ainet, et täita lahustuvusnõudeid, kuid samuti on vaja ensüümi, et ületada ristsidumist.

Toimeainevahetuse puhul, mida kasutatakse enterokapslite puhul, tühjendatakse happekeskkond pärast esimest etappi ja lisatakse samasse anumasse puhverstaadiumiks kogu pH 6,8 puhver, mis on tasakaalustatud samades tingimustes. Annustamisvormi ei tohi keskkonda vahetamise ajal häirida. Täieliku söötme vahetamise meetod sarnaneb söötme lisamise meetodiga, kuna kapslid viiakse kõigepealt happelisse söötmesse. Esimese etapi lõpus võetakse analüüsiks proov ja seejärel eemaldatakse ravimvorm happelistest tingimustest. Annustamisvormi eemaldamise tehnika sõltub lahustamisaparaadi tüübist. Annustamisvorme võib käsitsi ühest anumast teise liigutada. Alternatiivselt võib eemaldada kogu hapet sisaldava anuma ja asendada selle teise puhvrit sisaldava anumaga ning annustamisvorm viiakse uude anumasse. SGC-doosivormi kvaliteet tagatakse, kui see vastab USP heakskiitmise kriteeriumidele hapetapis, st ravimpreparaadist vabaneb väljatöötatud lahustamistehnika esimese etapi käigus vähem kui 10% toimeainet ja seetõttu loetakse, et kattekiht on hapetapis tehtud katse edukalt läbinud. Kui iga ühiku vabanemine ei ole väiksem kui Q + 5% puhverstaadiumis, siis on pehme geeliga ravimvorm läbinud lahustamise teise etapi [125]. Q tähistab lahustumismediumis lahustunud toimeaine kogust, mis on väljendatud protsendina märgistatud sisaldusest. Selleks, et ületada probleeme, mis tulenevad käsitsi manipuleerimisest puhverlahuste lisamisel ja pH reguleerimisel kaheetapilise lahustumise testimise ajal, on teised uurimisrühmad töötanud välja poolautomaatsed lahustussüsteemid nende mõõtmiste jaoks [125]. Keskkonnavahetusmeetod on SGCde puhul keeruline, eriti kui kapslid on vedelikuga kokkupuute tõttu pehmenenud, ainuüksi leotamine põhjustab küll mõningast pehmenemist, kuid ei pruugi põhjustada kapsli purunemist. Seetõttu võib kapsli teisaldamine või keskkonna eemaldamine ilma kesta häirimata olla mehaanilise pinge tõttu keeruline.

Euroopa Ravimiamet (EMA) on välja töötanud oma juhised in vitro lahustamiskatsete kohta toimeainet kohe vabastavate ravimite puhul [126]. Lahustumisjuhendis kirjeldab EMA spetsifikatsioone toimeaine koguse kohta, mis lahustub kindlaksmääratud aja jooksul ja mida väljendatakse toote märgistusel protsendina toimeainest. Suuniste eesmärk on kehtestada spetsifikatsioonid, et tagada partiide vaheline järjepidevus ja tuua esile võimalikud probleemid in vivo biosaadavusega. Euroopa farmakopöa (Ph. Eur. 5.17.1) juhistes tahkete toimeainet koheselt vabastavate ravimite kohta on mõningaid erinevusi võrreldes FDA spetsifikatsioonidega. Farmaatsiatoodete seisukohast on Euroopa farmakopöas (Ph. Eur.) sätestatud, et IR-preparaadid peaksid tavaliselt saavutama vähemalt 80% ravimi in vitro lahustumise mitte rohkem kui 45 min jooksul. USP juhendi kohaselt peaks aga üldiselt vabanema 85% või rohkem toimeainet 30-45 minuti jooksul.

SGCde lahustamismeetodid peavad arvestama ka vanusega seotud želatiini ristseostumise aspekti, mis mõjutab lahustumist. USP lubab kasutada kõvade ja SGC-de kaheastmelist hindamist, kui esineb tõendeid ristseostumise kohta. Tõendid ristseostumise kohta ilmnevad tavaliselt lahustumiskatsete läbiviimise ajal tehtud visuaalsete tähelepanekute põhjal. See põhineb asjaolul, et USP üldpeatükid lahustumise ning toidulisandite lagunemise ja lahustumise kohta lubavad erinevate ensüümide lisamist vastavalt lahustamiskeskkonna pH-le, kui kõvad või SGC- ja želatiinikattega tabletid ei vasta lahustumise või võimaliku ristseotuse probleemide lahendamise spetsifikatsioonidele [127]. Ristseotustunnused võivad ilmneda halvasti lahustuva želatiinikoore või pellikli moodustumise kujul, mis ilmneb pärast koore lahustumist täitematerjali ümbritseva ja seda sisaldava kotina (vt 8. jagu). Ristseostumise ületamiseks tuleks kaheastmelise lahustamiskatsega lisada lahustamiskeskkonda proteolüütilisi ensüüme, nagu pepsiin, papaiin, bromelaiin või pankreatiin, ja korrata lahustamist [128]. Need ensüümid lagundavad tõhusalt peptiidsidemeid aminohapete vahel, mis moodustavad koores olevad želatiinistruktuurid. Ensüümide kasutamisel lahustamiseks tuleb olla ettevaatlik, sest ensüümid vajavad lahustisse sattumiseks märkimisväärset mehaanilist segamist, on lahuses minimaalselt stabiilsed ja neid võivad mõjutada keskkonna muud komponendid, näiteks pindaktiivsed ained. Kui keskkonnas kasutatakse valke denatureerivat pindaktiivset ainet [129], tuleb kasutada kaheastmelist 2. astme meetodit. Esimeses etapis lahustatakse kapsli kest, kasutades eeltöötlusena ensüümi ja pindaktiivset ainet mittesisaldavat keskkonda. Pärast kapsli kesta lahustamist lisatakse pindaktiivset ainet sisaldav keskkond, et lõpetada lahustumine ja lahustada täidis ja toimeaine. Täheldati, et kaheastmelise meetodi puhul näitas lahustumisuuringu läbiviimisel seedetrakti ensüümi kasutamine ja seejärel pindaktiivse aine kasutamine paremat toimet [130].

Teine oluline aspekt, mida tasub arutada seoses SGCde lahustumisega, on in vitro-in vivo korrelatsiooni (IVIVC) mõiste. Seda kasutatakse tavaliselt in vivo reaktsiooni (nt imendunud ravimi kogus) ja ravimvormi in vitro füüsikalis-keemilise omaduse vahelise seose tuvastamiseks. Selle kontseptsiooni peamine eesmärk on veenduda, et sama ravimi kahe või enama partii in vitro omadused toimivad in vivo tingimustes sarnaselt. Seega on see seos sisuliselt oluline ravimite väljatöötamise ja heakskiitmise protsesside suunamisel, mis on kavandatud imiteerima in vivo ravimi vabanemist. SGCde IVIVC kohta on tehtud mitmesuguseid uuringuid ja mõned neist on näidanud häid korrelatsioone. Meyer jt [53] hindasid, kas muutused kõva ja pehme želatiinist paratsetamoolikapslite in vitro lahustumises želatiini ristseotuse tulemusena ennustavad muutusi kapslite biosaadavuses in vivo tingimustes. Nende andmed näitasid, et kõvade ja SGCde in vitro lahustumiskiirus vähenes ristseotuse tõttu. Teisest küljest näitasid bioekvivalentsusuuringud, et nii kõvad kui ka SGC-kapslid, mis ei vastanud USP lahustumisspetsifikaadile vees, kuid vastasid sellele, kui neid testiti pepsiini sisaldavas SGFis, olid bioekvivalentsed pingestamata kontrollkapslitega. Plasmakontsentratsiooni parameetrite põhjal ei olnud kõige enam ristseotud kapslid bioekvivalentsed koormamata kontrollkapslitega. Teises uuringus püüdsid Nishimura et al. [131] prognoosida raskesti lahustuvat ravimit, arundiinhapet, sisaldavate SGC-de ravimikontsentratsioone inimese plasmas. SGCsid säilitati lühi- ja pikaajalistes tingimustes, st 15 °C 3 kuud ja 25 °C (60% suhteline õhuniiskus (RH)) 30 kuud. Autorid näitasid, et in vitro lahustumisandmed, mis saadi pindaktiivset ainet sisaldava lahustumissöötme (st 2% SLS, pH 6,8) abil, olid tõhusamad ravimi plasmakontsentratsiooni prognoosimisel pärast SGCde suukaudset manustamist mõlemas säilitamistingimuses. Samuti töötasid Rossi jt [132] välja ja valideerisid ritonaviiri SGCde lahustuvustesti, mis põhineb inimese in vivo farmakokineetilistel andmetel. Autorid kasutasid USP II meetodit, mille puhul kasutati 900 ml lahustamiskeskkonda, mis sisaldas vett koos 0,3%, 0,5%, 0,7% või 1% (w/v) SLSiga pöörlemiskiirusel 25 rpm. Nende andmed näitasid tugevat A-taseme korrelatsiooni lahustunud ravimi protsendi ja imendunud protsendi vahel. Märkimisväärne in vitro-in vivo korrelatsioon saavutati, kui kasutati vett sisaldavat lahustumissubstraati koos 0,7% SLS-iga. Teises sarnases uuringus teatasid Donato et al. [133] sarnaseid tulemusi in vivo andmetel põhineva lopinaviiri, halvasti vees lahustuva ravimi lahustuvuskatse väljatöötamise ja valideerimise kohta pehmete geelkapslite puhul. Selles töös töötati välja lopinaviiri uus ravimvorming ja selle lahustuvuskatsed valideeriti in vivo andmete põhjal. Kõiki preparaate hinnati in vitro lahustumist, mis sisaldasid 2,3% SLS-i pH 6,0 ja USP 1 juures 25 rpm juures. Nendes tingimustes näitasid autorid tugevat A-taseme korrelatsiooni lahustunud fraktsiooni ja imendunud fraktsiooni vahel.

Kontsernil on palju patente Želatiinkapsli kõvaduse tester,Automaatne kapsli kõvaduse tester,Meditsiiniseadmete testija,Meditsiinitoodete testimise vahendite tootja,Mootoriga korkide pöördemomendi tester,Konteineri testija,Kanga paksuse tester,Digitaalne katsestend,Vertikaalne tõmbetesti, ja toetada inseneri ehitust ja õigeaegset müügijärgset teenindust, on ettevõte saavutanud juhtpositsiooni tööstuses.

Kui soovite selle toote kohta lisateavet, võtke meiega ühendust. Soovitan teile teisi populaarseid tooteid: kapsli kõvaduse tester