10 avantages essentiels d'un testeur de dureté des capsules molles fiable

Qu'est-ce qu'une gélule ? dureté de la capsule testeur ? Les capsules de gélatine molle doivent subir un test d'élasticité avant d'être emballées. C'est là que le testeur est nécessaire, et pas n'importe quel testeur ordinaire.

Les fabricants de gélules ont besoin d'un test de dureté fiable pour s'assurer que leurs produits répondent aux normes de qualité établies par l'industrie avant de les mettre à la disposition du public.

Le résultat indique si la capsule a le feu vert pour être emballée. Il est ainsi possible d'éviter les défaillances répétées lors de l'emballage, qui peuvent entraîner des coûts supplémentaires pour le fabricant.

Gelomat vise à obtenir les normes de qualité les plus élevées pour tester les gélules de gélatine.

En savoir plus sur les capsules de gel mou

Il existe des règles concernant l'utilisation du testeur de dureté de l'agélatine dans les gélules. En règle générale, le nombre de tests requis dépend de la dose unitaire des gélules. Cependant, elle offre de nombreux autres avantages que nous allons examiner dans cet article.

Mais tout d'abord, voici ce qu'il faut savoir sur les capsules molles. Ces produits sont principalement utilisés dans les médicaments, les compléments minéraux et les vitamines. La capsule ou la microcapsule contient des ingrédients actifs qui protègent le produit de divers facteurs.

Ces principes actifs sont libérés par diffusion, fusion, dissolution ou rupture lorsque la personne met la gélule en bouche. La rapidité ou la lenteur de la libération des principes actifs dépend de la solidité de la paroi de la gélule.

Les capsules de gel mou, également appelées capsules de gel ou capsules de gélatine, sont fabriquées à partir de collagène d'os et de peau d'animaux transformé en gélatine. Il existe également des gélules végétales ou végétariennes à base de cellulose, dont l'ingrédient principal est l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC). Toutefois, la fabrication des gélules est plus économique, c'est pourquoi elle est plus utilisée que l'autre type de gélule.

Il existe deux types de gélules en gélatine : les gélules à coque souple et les gélules à coque dure.

Capsules à coque molle contiennent des huiles ou utilisent des ingrédients actifs en suspension ou dissous dans l'huile.

Capsules à coque dure ont des granulés miniatures ou des ingrédients secs en poudre. Elles sont fabriquées en deux moitiés : L'une des moitiés contient le médicament, l'autre a un diamètre plus grand et sert de bouchon pour sceller la gélule.

Tout sur la capsule Gelomat Testeur de dureté

Gelomat est un appareil utilisé pour tester automatiquement la dureté des gélules. Il fonctionne aussi bien pour les capsules molles que pour les capsules ordinaires. Il est capable d'effectuer le test de dureté sur la gélatine comestible, la plasticine, les capsules de gélatine et d'autres matériaux. Il est livré avec une tête de test standard, mais d'autres accessoires peuvent être ajoutés pour améliorer l'appareil et accroître son efficacité.

Gelomat a pour objectif d'obtenir les normes de qualité les plus élevées pour tester les gélules de gélatine. Il a été développé à l'aide des dernières technologies de R&D et d'un système de pointe. L'appareil peut être équipé de têtes d'essai dont la capacité de charge varie de 0 à 2 N et de 0 à 20 N. L'opérateur peut choisir parmi les têtes et les interchanger en fonction des besoins. L'opérateur peut choisir parmi les têtes et les interchanger en fonction des besoins.

Principaux avantages d'un testeur de dureté des capsules molles fiable

1. Solution non destructive

Gelomat offre une solution non destructive pour tester la dureté des capsules de gel mou. Outre les capsules molles et la gélatine, il peut également mesurer la résistance et la dureté des agars, du paintball, de la pâte à modeler, etc. Les systèmes de mesure numériques et la conception unique de l'appareil garantissent la plus grande fiabilité et le plus haut niveau de précision des mesures.

Outre l'utilisation de la tête de mesure standard de 0-2N ou 0-20N, l'opérateur peut choisir de fixer Centrofix ou Rotofix. Centrofix est un dispositif de fixation de l'échantillon qui est actionné manuellement. Rotofix est un dispositif de positionnement qui fonctionne automatiquement. L'utilisateur peut exécuter des fonctions à l'aide du logiciel, notamment créer des dossiers de lots, visualiser des histogrammes, stocker des données, analyser les résultats, etc.

Pourquoi tout ce remue-ménage pour tester les capsules molles ? Le processus d'encapsulation est méticuleux, mais il se concentre sur la forme. Il permet de s'assurer que la capsule est formée et qu'elle peut contenir le produit à conditionner. Une fois que les capsules ont subi toutes les étapes nécessaires pour atteindre leur forme finale, le test est effectué.

Voici les étapes à suivre pour fabriquer des capsules de gel mou :

Un tambour en acier inoxydable de 24 pouces de diamètre tourne lentement pendant que la gélatine liquide chaude est versée.

Le tambour est exposé au débit du compresseur de 400 pieds cubes par minute avec une température de l'air allant jusqu'à 590°F à 20 % d'humidité relative.

Au fur et à mesure que le tambour tourne, la gélatine se fige dans l'air frais et sec jusqu'à ce qu'une bande élastique et collante s'enroule à l'autre extrémité.

C'est la fine bande qui forme les capsules. Le processus est automatique.

Les capsules sont remplies de produits du fabricant, tels que des vitamines, des médicaments, des suppléments, etc.

Les capsules remplies sont scellées et déposées dans un plateau.

Les capsules remplies étant encore humides et molles, elles sont transférées dans des chambres ou des tambours de séchage.

Le temps de séchage varie en fonction de nombreux facteurs, notamment le temps nécessaire pour éliminer l'humidité, le nombre de capsules et la taille des capsules.

C'est dire la minutie avec laquelle les capsules de gel mou sont formées. La température de l'air à laquelle le tambour est exposé pendant le processus de coulée est cruciale, car elle peut rendre les gels trop cassants ou les faire durcir trop rapidement. Dans les deux cas, la production peut être interrompue et le processus doit être repris depuis le début.

Lorsque la vitesse de l'air est trop élevée, l'épaisseur ou la finesse des capsules de gel ne sera pas constante. En revanche, si elle est trop faible et que l'humidité et la température de l'air sont trop élevées, la gélatine aura du mal à se solidifier.

La température de l'environnement doit être contrôlée en permanence pendant le temps de séchage. Le taux d'humidité idéal est de 20 grains par livre d'air et un point de rosée de 25° F.

Lorsque les capsules sont complètement séchées, elles sont testées à l'aide d'un testeur de dureté de capsules molles, tel que Gelomat. Même dans ce cas, le nombre de gélules qui seront finalement vendues sur le marché dépendra des résultats du test. Cela permet de s'assurer que les stocks conservés ont une valeur et ne compromettent pas le nom du fabricant.

Pourquoi est-il important que le dispositif soit hautement reproductible ? Les capsules sont testées par lots et chacune d'entre elles doit présenter des caractéristiques et une dureté similaires à celles des autres.

2. Le testeur a été conçu pour durer et être précis

Ce testeur de dureté de la gélatine a été développé avec la plus grande précision standard disponible pour un appareil fabriqué en Allemagne. Il est également très reproductible.

Vous ne voudriez pas que le consommateur observe les différences et conclue que les gélules les plus douces sont périmées ou qu'il a reçu des produits inauthentiques. Ce n'est que lorsque les capsules sont reproduites à l'identique que l'on peut atteindre le plus haut degré de fiabilité.

En science, la reproductibilité est la dernière et troisième phase des tests de précision. Pour obtenir la stabilité, un système de marqueurs est sélectionné en fonction du produit testé. Pour tester les gélules de gélatine, le plastifiant sec est le rapport de poids approprié.

Le rapport entre la gélatine sèche et l'eau est de 1:1, et la gélatine sèche est égale à 0,4-0,6:1,0. Lorsque le rapport de poids obtenu est de 1,8:1, cela signifie que la coquille est molle. Le rapport de poids entre le plastifiant et la gélatine doit être de 0,3:1,0 pour que la capsule ait sa forme la plus dure.

3. Convient à différentes industries - industrie pharmaceutique

Un appareil d'essai de dureté des comprimés est principalement utilisé dans l'industrie pharmaceutique. Ce test de laboratoire détermine l'intégrité structurelle et le point de rupture d'un comprimé. Il détermine la façon dont il change au cours de la manipulation, de l'emballage, du transport et du stockage. La forme détermine le point de rupture d'un comprimé.

Ce type de testeur existe depuis les années 1930. Mais il n'a été breveté qu'en 1953 par Robert Albrecht et appelé Strong-Cobb tester. À l'époque, il était utilisé comme pompe à air.

Le problème des anciens modèles de testeurs était l'incohérence des résultats. C'est ce que les nouveaux modèles, comme le Gelomat, ont surpassé.

Cela est rendu possible par l'intégration des caractéristiques suivantes dans ce dispositif bien connu :

Intégration complète du processus de mesure automatique

Fonction d'hystérésis

Permet d'obtenir un taux élevé d'efficacité des tests et le plus haut niveau de précision.

Fixations personnalisées

Transfert de données pratique et rapide par le biais d'un port USB

Système convivial conçu pour répondre aux exigences de répétabilité et aux normes de précision les plus élevées

Fonction d'autocorrection

L'affichage numérique indique si les valeurs obtenues sont inférieures ou supérieures à la valeur limite.

L'unité d'affichage numérique est capable d'exécuter diverses fonctions, y compris la mesure de la durée et de la portée.

4. Convient à différentes industries - industrie du paintball

Quelle est l'utilité d'un duromètre dans l'industrie du paintball ? À l'instar des capsules, les billes de peinture nécessitent également une méthode fiable et reproductible pour tester les griffes de billes, les canons et les marqueurs. Le système de test doit garantir la précision, la répétabilité et la simplicité.

Dans ce secteur, il est essentiel d'isoler et de définir les variables indépendantes et dépendantes qui affectent la trajectoire d'une bille de peinture. La précision de la bille dépend fortement de sa qualité. Vous ne pouvez tirer droit sur la bille que si elle n'est pas gonflée, sertie ou alvéolée - des facteurs dont le testeur prend note et dont il se débarrasse.

Outre la qualité de la balle, la dureté du canon détermine également la longévité de la finition interne. Les trous du canon doivent également avoir un angle et une taille suffisants. Pour le remplissage, de nombreux fabricants utilisent de l'air comprimé, qu'ils jugent plus fiable et qui offre un taux de précision plus élevé que le CO2.

5. Convient à différentes industries - industrie cosmétique

De nombreux produits de l'industrie cosmétique peuvent bénéficier d'un test de dureté. Par exemple, un fond de teint cosmétique est soumis à ce test pour s'assurer qu'il est suffisamment dur lorsqu'il est pressé et qu'il répond aux normes établies en matière de R&D et de contrôle de la qualité. Ce test est généralement effectué à l'aide d'un appareil qui utilise un logiciel, un câble, un banc d'essai et des mesures de force. Le testeur possède des propriétés mécaniques, notamment la force de pelage, la compression et la tension.

Le testeur de dureté peut également être utilisé pour garantir la qualité des produits cosmétiques, notamment le rouge à lèvres, le crayon à sourcils ou à lèvres, ainsi que les produits à base de cire et de crème. Plus que la dureté, l'industrie s'appuie sur les résultats du test de texture des produits. Ils doivent s'assurer que les produits cosmétiques sont agréables à porter sur la peau avant de les mettre sur le marché.

6. Tester les matériaux pour la tension et la compression

Lorsque les gels mous sont soumis à des tests, la résistance de la paroi de la capsule est quantifiée pour déterminer son point de rupture. Elle détermine également la faiblesse du sceau ou du film de gélatine. Le test est effectué pour simuler les facteurs susceptibles de provoquer l'éclatement de la capsule avant qu'elle n'atteigne le consommateur.

Gelomat applique une force de compression aux gélules afin de recueillir des données permettant de déterminer si elles ont passé le contrôle de qualité. L'appareil teste la résistance de la paroi des gélules, afin de déterminer si elle est suffisante pour supporter la forme de la gélule même après avoir été soumise à des forces externes.

L'objectif de ce dispositif est de s'assurer qu'aucune capsule ne fuit et ne se retrouve entre les mains des consommateurs. Il en résulte une plus grande confiance des consommateurs dans les fabricants et une augmentation du taux de réachat.

Le test de dureté n'est qu'un des nombreux tests auxquels sont soumis les produits, tels que les capsules, pour mettre en œuvre le contrôle de la qualité. Il en va de même pour les balles de peinture et les produits cosmétiques. Tous ces articles destinés à être achetés ou consommés par les consommateurs ont subi une série de tests avant d'être emballés et vendus.

Pour les capsules de gel mou, chaque lot est soumis à des batteries de tests afin de déterminer s'il répond aux normes conformément à la manière dont il est annoncé et s'il est acceptable pour la consommation.

7. Utilise les technologies les plus récentes

Contrairement aux anciens modèles, les testeurs de dureté récemment développés, tels que le Gelomat de fabrication allemande, offrent une valeur intégrée, une efficacité et les dernières technologies brevetées. Gelomat peut être utilisé comme testeur de dureté de la viande, de la crème, du beurre, etc. Cela montre le sérieux avec lequel les fabricants s'assurent que leurs clients obtiennent les meilleurs produits.

Gelomat utilise des systèmes de mesure numérique précis et une conception unique pour faciliter le processus sans sacrifier les résultats des tests. Les capsules de gélatine subissent une mesure automatique de leur dureté grâce à un système auquel on peut faire confiance pour obtenir une répétabilité et une précision optimales.

Le système Gelomat est l'un des seuls systèmes au monde capable d'une flexibilité ultime grâce au développement de montages et d'enclumes sur mesure pour répondre aux exigences uniques des clients en matière d'essais. Cela fait du système Gelomat un ensemble de solutions unique en son genre.

8. Faciliter la quantification de la dureté des comprimés

Les comprimés solides sont la forme la plus courante de dosage utilisée dans les produits pharmaceutiques. La dureté des comprimés fait partie des spécifications du contrôle de qualité du produit et des critères de développement du produit.

Le testeur de dureté des comprimés doit obtenir des résultats de qualité, c'est-à-dire que chaque comprimé n'est ni trop mou ni trop dur.

Lorsqu'un comprimé est trop mou, il peut se désintégrer prématurément une fois pris par le patient. Cela peut se produire en raison d'une faible liaison. En outre, un comprimé trop mou peut se briser ou s'écailler lors du conditionnement, de l'enrobage et d'autres étapes de la fabrication.

D'autre part, lorsque le comprimé est extrêmement dur, il peut entraîner une mauvaise dissolution du dosage approprié une fois que le patient l'a pris. Le problème peut être dû à un potentiel de liaison trop élevé entre les excipients et les ingrédients actifs.

Le test de dureté du comprimé permet de quantifier si le produit est consommable et s'il a satisfait aux normes de qualité les plus strictes. Cependant, il doit également contenir toutes les propriétés mécaniques nécessaires pour obtenir des résultats optimaux. Le fabricant doit s'assurer que le produit utilise la bonne composition d'ingrédients, la nature des ingrédients actifs et les liants utilisés. Il doit contrôler ces facteurs pendant la production afin d'augmenter les chances que les comprimés finaux passent le test de dureté.

9. Veiller au strict respect des normes industrielles les plus récentes

Lorsqu'il s'agit de gélules de gélatine, les produits finis doivent être soumis à des tests. Vous avez peut-être déjà entendu parler de termes tels que "testeur de dureté des gélules" ou "testeur de dureté de la gélatine".

Les gélules subissent un certain nombre de tests afin de répondre aux exigences réglementaires et aux normes officinales. Les résultats des tests détermineront si le lot est conforme à l'usage et à la commercialisation prévus.

10. Gagner la confiance du public

Pourquoi ces tests sont-ils nécessaires ? Ces produits dépendent fortement de la confiance des consommateurs. Les capsules qui fuient peuvent avoir un impact négatif sur la perception du produit et de tous les autres produits du même fabricant.

C'est pourquoi il est essentiel que les capsules défectueuses n'arrivent pas sur le marché ; les fabricants utilisent donc un testeur de dureté des capsules molles pour s'assurer que tous les produits qu'ils mettront sur le marché ne compromettront pas leur nom.

Réflexions finales

Votre service de contrôle de la qualité tirera de nombreux avantages de l'utilisation du testeur de dureté des softgels, mais vous devez vous fier à des appareils testés et de qualité. C'est ce qui fait la réputation de Bareiss, l'entreprise qui s'est engagée dans la technologie et l'innovation depuis sa création en 1954.

Test : Dans quelle mesure vos capsules sont-elles étanches ?

Les capsules de gélatine qui fuient diminuent la confiance des consommateurs dans le produit et dans le fabricant. Pour éviter que des capsules défectueuses n'arrivent sur le marché, vous devez mettre au point des tests permettant de les identifier. L'une des approches consiste à utiliser un analyseur de texture qui applique des forces de traction et de compression aux gélules de gélatine afin de confirmer que leur paroi est suffisamment résistante pour supporter les forces extérieures pendant la fabrication, le stockage, l'emballage et le transport.

Lors de la formulation d'un médicament sous forme de gélule, il est important de savoir si la charge - à la fois l'IPA et les excipients - est compatible avec l'enveloppe de gélatine, qui comprend un mélange de protéines solubles dans l'eau. Toute substance contenant des aldéhydes (par exemple, le formaldéhyde) peut entraîner une réticulation de la gélatine, avec des résidus de lysine à l'intérieur et entre les brins de gélatine. Cela rigidifie la structure de la gélatine et ralentit sa désintégration. Il est également important de savoir comment la charge interagira avec la teneur en eau de l'enveloppe de gélatine. Une charge très hygroscopique, par exemple, peut absorber l'eau de l'enveloppe et la rendre plus fragile et plus susceptible de se briser.

Un analyseur de texture quantifie la résistance mécanique des matériaux durs. capsule de gélatine afin que vous puissiez évaluer comment les différents remplissages affectent la résistance et la stabilité de la capsule. Pour ce faire, il impose des conditions mécaniques contrôlées à un échantillon et quantifie ensuite le comportement qui en résulte. La réaction des échantillons est directement liée à leurs caractéristiques physiques et fournit une indication réelle de leur structure interne.

Un analyseur de texture fonctionne en mode tension ou compression et peut effectuer des tests cycliques, c'est-à-dire qu'il impose une action de déformation à plusieurs reprises. L'instrument mesure la force de la charge, généralement en grammes, et l'associe à la déformation de la capsule. Les résultats sont ensuite présentés sous forme de graphique en fonction de la force en fonction du temps ou de la force en fonction de la distance. Différents paramètres texturaux peuvent être en jeu pendant la déformation et il est possible de les observer dans la courbe force-déformation générée par le test. Au cours des 40 dernières années, de nombreuses études académiques utilisant l'analyse de texture ont permis de corréler ces comportements avec leurs caractéristiques sensorielles.

Essai de traction capsule-boucle

En équipant l'analyseur de texture d'un dispositif de traction à boucle de capsule, comme le montre la photo ci-dessus, il est possible de comparer la résistance mécanique d'enveloppes de capsules vides. En pratique, les deux fines tiges du dispositif sont insérées dans une moitié de l'enveloppe de la capsule, généralement le capuchon. La tige inférieure est ensuite ancrée à la base de l'instrument, tandis que la tige supérieure est fixée au mécanisme d'entraînement de l'analyseur. Le mécanisme d'entraînement soulève la tige supérieure à une vitesse constante, généralement comprise entre 0,1 et 1,0 millimètre par seconde, étirant l'enveloppe de la capsule sur une distance définie. Dans certains cas, le test provoque la rupture de l'enveloppe.

Test de compression

Un analyseur de texture peut également mesurer la résistance à la compression d'une capsule de gélatine molle (softgel) à l'aide de deux méthodes de test. Dans la première, une sonde de 36 millimètres de diamètre est utilisée pour quantifier la résistance du joint (figure 2) et dans la seconde, un test de pénétration, une sonde cylindrique de 2 millimètres détermine le point de rupture de la capsule molle. Ces deux tests permettent non seulement d'identifier les faiblesses dans la résistance du softgel, mais aussi de simuler les circonstances dans lesquelles le softgel pourrait éclater pendant l'emballage ou le transport. Pour mesurer la résistance du scellage d'une capsule - dure ou molle - utilisez une sonde de compression dont le diamètre est supérieur à celui de la capsule et orientez le scellage perpendiculairement à la sonde et à la force appliquée. Voir la photo ci-dessous. Le tableau 2 présente les résultats des tests de dureté des capsules molles.

Test de résistance du gel

La gélatine est utilisée dans de nombreuses industries et dans de nombreuses applications différentes. Dans presque tous les cas, le fabricant de gélatine et l'utilisateur final mesurent la force de la gélatine, qui indique son efficacité. La force de la gélatine dépend en grande partie de la force du bloom. La photo de la page suivante montre un bocal contenant un échantillon de gélatine prêt à être testé.

En utilisant un analyseur de texture équipé d'une sonde bloom standard, de flacons bloom et d'un bain de gélatine, vous pouvez effectuer des tests simples et déterminer rapidement et précisément la résistance du gel, qui est mesurée comme la force nécessaire pour déformer le gel sur une distance spécifiée.

Un analyseur de texture peut être utilisé pour quantifier la force du gel de la gélatine conformément à la méthode standard britannique “Sampling and testing gelatin” (BS757 : 1975) ou en utilisant les normes du Gelatin Manufacturers Institute of America (GMIA) ou du Gelatine Manufacturers of Europe, qui a adopté la norme GMIA en 1998. Par conséquent, toutes les méthodes actuelles prévoient l'utilisation d'une sonde cylindrique à face plate de 12,7 millimètres de diamètre avec un bord tranchant. (La méthode européenne spécifiait une sonde à faible rayon au lieu d'une arête vive).

Cette méthode peut également être utilisée avec d'autres matériaux d'enveloppe de capsule, tels que le HPMC. Lorsque vous testez des échantillons présentant une résistance mécanique élevée, envisagez d'utiliser un capteur de force de plus grande capacité. De même, pour les échantillons à forte composante élastique, il peut être nécessaire d'allonger la distance d'essai.

Conclusion

En identifiant les caractéristiques clés qui affectent le produit fini, l'analyse de texture fait partie intégrante de la R&D, de l'optimisation des processus et de la production. Elle vous aide à orienter vos choix au cours des premières étapes du développement et vous permet de contrôler le processus en ligne. En fixant des limites d'acceptation hautes et basses, l'analyse de texture vous permet d'optimiser la fabrication et de réduire les déchets.

Défis du développement de méthodes de dissolution pour les capsules de gélatine molle

Noyes et Whitney ont été les premiers à documenter l'étude du processus de dissolution en 1897 en tant que domaine de la chimie physique, qui a ensuite été imité en pharmacie en raison de son importance dans l'administration des médicaments [74]. La dissolution des formes de dosage solides a attiré l'attention lorsque l'on s'est rendu compte de l'importance de la dissolution des médicaments pour la biodisponibilité dans les années 1950, en comprenant que seuls les médicaments dissous peuvent se diffuser dans le corps humain [74,75,76,77,78]. Une mauvaise solubilité des médicaments et de faibles taux de dissolution peuvent conduire à une disponibilité insuffisante du médicament au niveau du site d'action et, par conséquent, à l'échec de la performance thérapeutique in vivo. Ceci est indépendant du fait que le médicament pourrait être une structure idéale pour le site cible. Essentiellement, si le médicament est trop insoluble, il ne pourra jamais atteindre son site cible et n'aura aucune pertinence thérapeutique. La caractérisation de la dissolution d'un médicament à partir d'une forme de dosage donnée est essentielle pour la réussite du développement d'un produit pharmaceutique. Cette section traite de l'état actuel de la dissolution des SGC et de divers concepts pratiques de développement de méthodes de dissolution pour les SGC.

Le test de dissolution est un test officiel utilisé pour évaluer la vitesse de libération d'un médicament à partir d'une forme de dosage dans le milieu de dissolution ou le solvant dans des conditions normalisées d'interface liquide/solide, de température, de vitesse de rotation des pales ou de composition du solvant. Les tests de dissolution sont devenus importants pour mesurer in vitro le taux et l'étendue de la libération de l'IPA à partir de différentes formes de dosage, y compris les SGC. La dissolution peut être décrite comme un processus par lequel les molécules d'un soluté (par exemple, un IPA) sont dissoutes dans un solvant pour former une solution. L'efficacité in vivo d'une forme galénique dépend de sa capacité à libérer le médicament pour une absorption systémique. La dissolution des SGC passe par trois étapes principales, la première étant le gonflement et la rupture de l'enveloppe de gélatine, suivie de la libération et de la dispersion du matériau de remplissage et, enfin, de la dissolution du ou des principes actifs dans le milieu de dissolution ( ). Ces processus se déroulent en série, et c'est donc l'étape la plus lente qui détermine la vitesse de dissolution des SGC. Dans ce cas, l'étape la plus lente contrôle le taux global et l'étendue de l'absorption du médicament. Cependant, cela varie d'un médicament à l'autre. Pour les médicaments peu solubles, en particulier les BCS II et IV, leur dissolution sera une étape limitant la vitesse du processus d'absorption. En revanche, pour les médicaments très solubles, leur dissolution sera rapide, et le taux et l'étendue de l'absorption peuvent être affectés par d'autres facteurs, tels que la perméabilité de la membrane, la dégradation enzymatique dans le tractus gastro-intestinal ou le métabolisme de premier passage.

Une condition essentielle pour les produits pharmaceutiques est qu'ils libèrent les IPA in vivo à un rythme prévisible [ 9 , 82 , 83 ]. La cinétique de libération du médicament suit le mécanisme de libération du système, comme la diffusion à travers la matrice inerte, la diffusion à travers le gel, la libération osmotique, l'échange d'ions ou les systèmes d'administration sensibles au pH. Parmi les divers mécanismes impliqués dans la libération des IPA, la diffusion est le principal mécanisme de libération, et elle a lieu à des degrés divers dans chaque système. Les modèles de libération de solutés en chimie physique ont précédé de plusieurs années le développement des systèmes d'administration de médicaments [ 77 , 78 ]. En 1961, Higuchi a présenté un modèle mathématique de libération de médicaments pour les systèmes contrôlés par diffusion [ 84 ]. L'auteur a analysé la cinétique de libération d'une pommade, en supposant qu'elle est dispersée de manière homogène et qu'elle est libérée dans la matrice plane et le milieu. Selon le modèle, le mécanisme de libération est proportionnel à la racine carrée du temps [ 85 ]. Ce modèle est recommandé pour la 60% courbe de libération initiale en raison de sa nature approximative. Fin 1969, Wang a publié un article considérant les deux mécanismes indépendants de transport, la loi de Fick et la relaxation du polymère sur le mouvement des molécules dans la matrice [ 86 ]. Ensuite, Peppas, en 1985, a introduit une équation semi-empirique, la loi de puissance, pour décrire la libération de médicaments à partir de dispositifs polymères d'une manière généralisée [ 87 , 88 ].

Un autre concept qu'il convient d'introduire ici est le phénomène de libération des médicaments. Les vitesses de dissolution et de libération des médicaments sont très différentes. La libération d'un médicament fait référence au processus par lequel le médicament contenu dans un produit pharmaceutique est libéré dans le milieu de dissolution ou au site d'absorption par diffusion ou dissolution d'un produit pharmaceutique. Selon la forme physique de l'IPA dans le produit pharmaceutique, la libération de l'IPA peut être lente ou immédiate. Comme décrit dans la section précédente, la dissolution est un processus par lequel les molécules d'un soluté sont dissoutes dans des véhicules solvants en fonction du temps. En revanche, le terme “libération” fait le plus souvent référence à un phénomène beaucoup plus complexe. La libération englobe la dissolution de la capsule comme l'une de ses nombreuses étapes. Au contact du milieu aqueux, l'eau pénètre l'enveloppe de gélatine molle et dissout au moins partiellement l'IPA [ 81 ]. Ensuite, l'IPA dissous se diffuse à travers l'enveloppe de la gélule en raison des gradients de concentration. En outre, l'enveloppe de gélatine peut subir un gonflement important dès que la teneur en eau critique est atteinte, ce qui entraînera la rupture de l'enveloppe, suivie d'une dispersion et d'une dissolution éventuelle dans le milieu de libération. Ainsi, plusieurs étapes sont impliquées dans le processus de libération de l'IPA des produits pharmaceutiques à base de SGC, une seule d'entre elles étant la dissolution du médicament.

La vitesse de dissolution d'un produit pharmaceutique dans chaque solvant est définie comme la vitesse de transfert des molécules de médicament individuelles des particules solides dans la solution en tant que molécules individuelles, et elle peut être exprimée comme la concentration de l'IPA dissous pour un intervalle de temps donné. La vitesse de dissolution peut varier en fonction de la forme de l'IPA, par exemple, la forme amorphe a généralement une dissolution rapide par rapport aux formes cristallines de l'IPA [ 79 , 80 ].

Une autre propriété thermodynamique importante dans une discussion sur les processus de dissolution est la solubilité, qui peut être exprimée de plusieurs façons, y compris, mais sans s'y limiter, la molarité, la molalité, la fraction molaire, le rapport molaire et les parties par million. À titre d'illustration, dans le cas d'une molécule de médicament, considérons une quantité excessive de solide exposée à la phase solvant à une température et une pression définies. À l'état d'équilibre, le nombre de molécules de médicament entrant dans la solution est égal au nombre de molécules de médicament qui se reprécipitent. Dans ces conditions, la solution est saturée en molécules de médicament et la concentration du médicament dissous dans ces conditions est définie comme la “solubilité du médicament à l'équilibre” (spécifique à la température et à la pression données) [ 89 ]. Il est important de s'assurer que la phase solide présente au début de l'expérience reste inchangée après avoir atteint l'équilibre thermodynamique au cours de toute expérience de solubilité. Il convient de mentionner que, lorsque la taille des particules, la présence d'additifs ou le pH modifient la solubilité intrinsèque, on parle généralement de “solubilité apparente” pour la distinguer de la valeur d'équilibre. Afin d'éviter les incohérences dans la communication des données sur la solubilité, la taille des filtres utilisés pour la séparation des particules de médicament dissoutes doit être indiquée.

Toutefois, le chapitre général de l'USP, Disintegration and dissolution of dietary supplements, accepte un test de rupture comme test de performance des SGC si le contenu de la capsule est semi-solide ou liquide [ 92 ]. Le test de rupture est effectué à l'aide de l'appareil 2, comme décrit dans le chapitre général Dissolution, à une vitesse de rotation de 50 tr/min dans 500 ml de milieu d'immersion pendant une durée de 15 minutes. Conformément à l'USP , les exigences sont satisfaites si tous les GSC testés se rompent en moins de 15 minutes”. Si 1 ou 2 des capsules se rompent en plus de 15 min mais pas plus de 30 min, le test est répété sur 12 capsules supplémentaires : pas plus de 2 des 18 capsules testées se rompent en plus de 15 min mais pas plus de 30 min. Pour les SGC qui ne sont pas conformes aux critères d'acceptation du test de rupture ci-dessus, le test est répété avec l'ajout de papaïne au milieu dans une quantité permettant d'obtenir une activité ne dépassant pas 550 000 unités/L de milieu ou avec l'ajout de bromélaïne dans une quantité permettant d'obtenir une activité ne dépassant pas 30 unités de digestion de la gélatine/L de milieu [ 92 ]. Almukainzi et al [ 93 ] ont comparé les tests de rupture et de désintégration des GSC d'amantadine, de ginseng, d'huile de lin, de chlorhydrate de pseudoéphédrine et d'huile de soja. Leurs données ont montré que ni le test de rupture ni le test de désintégration n'étaient plus avantageux l'un que l'autre. Cependant, le test de rupture a atteint le point final plus rapidement que le test de désintégration. Dans une autre étude, Bachour et al [ 94 ] ont évalué la pertinence du test de rupture pour les études de stabilité des SGC contenant des multivitamines orales à base d'huile. Leur étude a montré que le test de rupture était sensible aux conditions de stabilité et que les produits pharmaceutiques commerciaux passaient le test de rupture. Cependant, tous les échantillons de stabilité à long terme ont échoué au test de rupture dans des conditions de niveau 2. Cela indique que le test de rupture peut être approprié pour évaluer la performance de certains produits pharmaceutiques, mais cela dépendra des propriétés des composants de remplissage.

Le test de désintégration est considéré comme l'un des tests de performance pour les formes de dosage à libération immédiate [ 90 ]. Selon l'USP, la désintégration est définie comme “l'état dans lequel tout résidu de l'unité, à l'exception des fragments de l'enrobage insoluble ou de l'enveloppe de la capsule, restant sur l'écran de l'appareil d'essai ou adhérant à la surface inférieure du disque, s'il est utilisé, est une masse molle n'ayant pas de noyau ferme palpable” [ 91 ]. Les conditions de désintégration sont remplies si toutes les unités d'essai se sont complètement désintégrées ou si au moins 16 des 18 unités d'essai au total se sont désintégrées dans un laps de temps prédéterminé. Cela n'implique pas une solution complète de l'IPA ou du produit pharmaceutique.

6.5. Concepts pratiques de l'élaboration d'une méthode de dissolution

Les tests de dissolution sont utilisés tout au long du développement d'un produit pharmaceutique en tant qu'indicateur de ses performances. Au cours du développement de la formulation, les tests de dissolution sont utilisés pour démontrer la libération et l'uniformité d'une forme de dosage dans un environnement simulé. Une fois les performances du produit établies, ces informations sont utilisées périodiquement au cours de la phase de stabilité pour déterminer si les caractéristiques du produit changent de telle sorte que le produit continue ou cesse de fonctionner comme prévu. Souvent, la performance d'un produit pharmaceutique en dissolution montre le comportement physique ; cependant, elle n'indique pas nécessairement la performance in vivo. Par conséquent, la corrélation entre les données de dissolution et les données pharmacocinétiques peut être utilisée pour démontrer si les tests de dissolution ont la capacité de prédire la performance du médicament. C'est ce que l'on appelle établir une corrélation in vitro-in vivo (IVIVC) [95].

L'objectif de cette section est de donner une vue d'ensemble des concepts pratiques liés à l'élaboration de méthodes d'essai de dissolution pour les SGC. Il est important de comprendre que la dissolution d'un produit nécessite un certain nombre de changements physiques. Contrairement à d'autres formes de doses solides typiques, les SGC doivent d'abord atteindre le point où l'intégrité de la gélatine est compromise et où l'enveloppe extérieure se rompt pour permettre la libération du matériau de remplissage. Ensuite, les composants de la charge doivent se disperser dans le support pour permettre aux ingrédients actifs d'entrer en solution ou de se répartir uniformément dans le support ( ). La difficulté réside dans le fait que l'enveloppe de la capsule est très sensible à son environnement et peut changer en termes de dureté, de réticulation et d'intégrité de la couture, ce qui peut jouer un rôle dans les changements de dissolution perçus alors qu'il s'agit en fait de changements dans le temps de rupture. Il est donc essentiel de développer une stratégie de dissolution qui tienne compte des différences dans l'intégrité de l'enveloppe de la capsule ainsi que des changements dans le matériau de remplissage.

Le développement de méthodes de dissolution est un processus qui demande beaucoup de travail, même avec une technique et une pratique soignées. Il est important d'investir du temps dans le développement d'une procédure qui peut être exécutée efficacement sur une base de routine et répétée de manière robuste. Les tests de dissolution sont exigés par les pharmacopées pour déterminer la libération du médicament de la forme posologique dans un environnement dont le pH est compris entre 1,2 et 7,4. Par exemple, l'USP [96] exige une méthode de dissolution en deux étapes pour les formes de dosage orales solides à enrobage entérique qui démontre l'intégrité de l'enrobage dans un environnement acide, généralement du HCl 0,1 N, suivi d'une exposition à un environnement de pH neutre, de préférence avec un tampon phosphate, où la première étape de la méthode de dissolution fournit des informations sur la qualité de l'enrobage et le potentiel de défaillance de l'enrobage. La United States Pharmacopeia (USP) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis fournissent des lignes directrices sur le développement et la validation des procédures de dissolution [96,97]. La plupart de ces lignes directrices concernent les formes de dosage orales solides telles que les comprimés et les gélules de gélatine dure ; cependant, il n'est pas possible d'extrapoler ces méthodes aux CGS sans une évaluation appropriée. Le choix de la méthode de dissolution doit être basé sur la forme de dosage et les caractéristiques de remplissage des SGC. montre l'appareil de dissolution USP commun utilisé dans les tests de dissolution.

La mise au point d'un test de dissolution discriminant pour les SGC nécessite des considérations particulières et une connaissance des propriétés de la gélatine et du matériau de remplissage, ainsi que des facteurs qui les influencent. Plusieurs facteurs influencent le comportement de dissolution des SGC et, par conséquent, le développement de procédures de dissolution. Ces facteurs comprennent les propriétés physiques de l'enveloppe de gélatine, les propriétés physiques et chimiques du matériau de remplissage, l'interaction chimique entre l'enveloppe de gélatine et les composants du remplissage, et l'échange d'humidité entre l'enveloppe et le matériau de remplissage. En particulier, l'échange d'humidité peut potentiellement entraîner une fragilité de l'enveloppe de gélatine, et les interactions chimiques entre l'enveloppe et la matière de remplissage peuvent entraîner une réticulation de la gélatine.

La solubilité de l'ingrédient actif et la stabilité de la solution de SGC sont deux considérations clés dans la conception et le développement des méthodes de dissolution. Pour établir un milieu approprié, plusieurs milieux de dissolution doivent être évalués afin d'identifier celui qui permet d'obtenir des conditions de chute appropriées. Ces conditions peuvent être définies comme le volume de milieu qui est au moins trois fois supérieur à la solubilité saturée de l'IPA, avec la plus faible quantité d'agent tensioactif désignée. Ces études permettent d'optimiser et d'observer la quantité d'agent tensioactif nécessaire pour solvater le produit de remplissage dans un délai pertinent pour le test de dissolution. Il est plus raisonnable qu'un résultat de dissolution reflète les propriétés de l'IPA dans les conditions de chute ; toutefois, un milieu qui ne fournit pas de conditions de chute peut être accepté par l'USP s'il est justifié de façon appropriée. De même, lors du choix du milieu, l'effet des additifs tels que la concentration d'acide et de sel, les contre-ions tampons et les co-solvants, ainsi que les types d'enzymes et leur activité doivent également être évalués et justifiés, s'ils sont utilisés. L'amélioration de la solubilité de l'IPA dépend de divers facteurs, notamment la nature de l'agent de surface et du matériau de remplissage, la température, le pH et la force ionique. Cette relation doit être comprise pour différents agents tensioactifs et composés avant d'exécuter l'expérience de dissolution.

Les milieux typiques pour les études de dissolution comprennent : l'acide chlorhydrique dilué (0,1 N), les tampons dans la gamme de pH physiologique de 1 à 7,5 (c.-à-d. phosphate, acétate ou citrate), phosphate, acétate ou citrate), liquide gastrique ou intestinal simulé (avec ou sans enzymes), eau et surfactants tels que Tween, Brij 35, Triton, polysorbate 80, bromure de cétyl-triméthyl-ammonium (CTAB), laurylsulfate de sodium (SLS) et sels biliaires [100]. Certaines formulations de SGC peuvent contenir une matrice ou un IPA qui n'est pas soluble dans l'eau ou dans un environnement acide et qui, par conséquent, ne remplit pas les conditions d'évaporation en solution aqueuse. Dans ces cas, des surfactants à une concentration justifiée peuvent être ajoutés au milieu de dissolution. Le choix du surfactant et de sa concentration par rapport à la solubilité et à la stabilité physique de l'IPA est crucial et doit être optimisé, compris et justifié. L'ajout d'un surfactant doit refléter les changements dans la formulation et les interactions entre les composants du remplissage et peut apporter des éclaircissements sur le comportement in vivo des CGS.

Les surfactants jouent un rôle dans la dissolution en remplaçant les molécules d'eau à la surface des particules, ce qui réduit la tension interfaciale entre la solution et la surface [101]. Amidon et al. ont proposé que l'utilisation de milieux contenant des surfactants soit une méthode appropriée pour solubiliser ces médicaments car divers surfactants sont présents dans le liquide gastro-intestinal, par exemple les sels biliaires, la lécithine, le cholestérol et ses esters [102]. Ils se composent de deux éléments distincts, hydrophiles et hydrophobes, et sont classés en quatre groupes en fonction de la charge du groupe hydrophile : anionique (par exemple, laurylsulfate de sodium (SLS)), cationique (par exemple, bromure de cétyl-triméthyl-ammonium (CTAB), zwitterionique (par exemple, alkylbétaïne) [101], et non ionique (par exemple, Tween et Triton) [103,104]. Les milieux de dissolution contenant des agents de surface cationiques sont mieux à même de différencier les taux de dissolution des matériaux de remplissage acides, tandis que les agents de surface anioniques différencient mieux les matériaux de remplissage basiques. Le SLS est le tensioactif le plus couramment utilisé dans les études de dissolution [100]. La solubilité et l'amélioration de la vitesse de dissolution par les agents tensioactifs dépendent de la concentration de l'agent tensioactif, de la taille d'une micelle et de sa stabilité, qui peuvent toutes être liées à la concentration micellaire critique (CMC) [105]. La CMC est définie comme la concentration minimale du monomère d'un agent de surface à partir de laquelle il s'agrège en micelles et est caractéristique de chaque agent de surface. Une valeur de CMC plus faible pour un agent de surface donné signifie que les micelles sont plus stables [106]. En outre, la connaissance de la structure moléculaire de l'agent de surface peut fournir des informations sur la taille des micelles.

Il est important de noter que l'ajout d'un agent tensioactif aux milieux de dissolution peut parfois entraîner une diminution des vitesses de dissolution de certains produits pharmaceutiques et, dans certains cas, peut également déformer les pics du médicament lors de l'analyse par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) ( ). Dans une étude précédente [63], il a été constaté qu'un SGC à libération immédiate, contenant un médicament peu soluble, la loratadine, présentait une distorsion des pics en présence de SLS. Une observation similaire d'une diminution de la dissolution des gélules de gélatine avec le SLS à un pH inférieur a également été rapportée par d'autres groupes de recherche [107,108].

Le développement de fluides simulés pour les tests de dissolution nécessite une compréhension des conditions physiologiques de l'intestin grêle. Il est important de noter que le tractus gastro-intestinal est complexe et que l'absorption des médicaments y dépend de la région [109]. Plusieurs facteurs physiologiques peuvent affecter le processus de dissolution in vivo : les surfactants présents dans le suc gastrique et la bile, la viscosité du contenu gastro-intestinal, les schémas de mobilité gastro-intestinale, les sécrétions gastro-intestinales, le pH, la capacité tampon et l'administration simultanée de liquides ou d'aliments [110]. Vertzoni et al [111] ont mis au point un liquide gastrique simulé à jeun (FaSSGF) contenant du taurocholate de sodium, de la lécithine et de la pepsine à un pH de 6,5 afin d'évaluer son importance pour la dissolution in vivo de composés lipophiles. Les auteurs ont conclu que la simulation du contenu gastrique était essentielle pour évaluer le profil d'absorption des bases faibles lipophiles. Klein [112] et Galia et al. [113] donnent un aperçu de la composition des milieux de dissolution bio-pertinents in vitro les plus courants. De même, les milieux de dissolution simulés doivent prendre en compte les changements développementaux dans la composition du fluide gastro-intestinal, car ils peuvent entraîner des variations de la solubilité luminale des médicaments entre les enfants et les adultes. Par conséquent, l'évaluation des changements spécifiques à l'âge dans les paramètres des fluides gastro-intestinaux (c'est-à-dire la concentration de pepsine, les acides biliaires, la viscosité luminale, le pH, l'osmolalité, etc.) est très importante pour définir la composition des milieux de dissolution bio-pertinents en pédiatrie [114]. En outre, les personnes âgées souffrant de pathologies telles que l'hypochlorhydrie et l'achlorhydrie ont un pH gastrique élevé [115]. Par conséquent, les milieux de dissolution simulés dans cette population peuvent devoir être ajustés pour refléter cette augmentation du pH.

Le choix de l'appareil de dissolution est une autre étape critique dans l'évaluation de la dissolution des SGC, car l'efficacité du mélange du contenu du matériau de remplissage avec le milieu est très influencée par l'hydrodynamique de l'agitation, en particulier par des variables telles que la vitesse de rotation des palettes. Les deux méthodes couramment utilisées pour évaluer les propriétés de dissolution des SGC sont la méthode de la palette et celle du panier.

Un appareil à panier présente l'avantage d'enfermer les SGC. Cette méthode peut être choisie si les SGC sont remplis d'un matériau dont la densité est inférieure à celle de l'eau, les paniers empêchant le SGC et ses composants de flotter dans le milieu. Un problème courant observé lors de l'utilisation du panier est que pendant l'expérience de dissolution, l'enveloppe de gel mou peut se désintégrer en une masse molle et collante qui peut obstruer les mailles du panier, générant une grande variabilité dans les résultats. En outre, si le matériau de remplissage est hydrophobe, c'est-à-dire à base d'huile, la dispersion en fines gouttelettes pouvant passer à travers les mailles du panier peut ne pas avoir lieu, ce qui entraîne un retard dans la dissolution qui n'est pas représentatif des véritables propriétés des SGC. Pour atténuer ce problème, une alternative serait d'utiliser un panier avec des pores plus grands, c'est-à-dire des mailles de 20 ou 10 [116]. Pillay et Fassihi ont utilisé une méthode de panier rotatif pour évaluer la dissolution des SGC de nifédipine à base de lipides. Leurs données ont montré qu'après six heures de test de dissolution, la plus grande partie de la formulation visqueuse et huileuse était encore enchevêtrée dans les paniers, ce qui a conduit à l'échec de la dissolution [55]. Cet échec a été attribué à l'utilisation d'un panier de dissolution standard avec des pores de 40 mesh, combiné à des conditions hydrodynamiques inappropriées à l'intérieur du panier. Cependant, lorsque le test de dissolution a été répété en utilisant un appareil de dissolution repensé, dans ce cas, les SGC de nifédipine ont montré les meilleurs profils de dissolution.

La méthode de la palette constitue environ 70% des méthodes de dissolution utilisées par les produits pharmaceutiques commerciaux approuvés par la FDA [100]. Cette méthode n'utilise pas de panier à mailles pour contenir les capsules, de sorte qu'un problème initial courant observé dans cette méthode est la flottaison des SGC à la surface du milieu de dissolution une fois qu'il se brise. Dans ce cas, des bobines de fil, également connues sous le nom de "sinkers", peuvent être utilisées pour enfermer les gels mous et les maintenir au fond du récipient [117]. Cela permet à la charge d'être mieux exposée au milieu (lors de la rupture de la coquille) et aide à empêcher la capsule de coller aux parois du récipient. La forme et la taille du plongeur doivent être choisies avec soin car elles peuvent avoir un impact sur le processus de dissolution, en particulier dans les cas où les SGC gonflent lorsqu'elles entrent en contact avec le milieu de dissolution. Dans l'étude précédente, il a été démontré que la vitesse de dissolution obtenue à l'aide de la méthode de la palette était plus rapide, très variable à des points temporels inférieurs à ceux obtenus à l'aide du panier. En revanche, les données recueillies à l'aide de l'appareil de dissolution à panier ont montré que la méthode était plus sélective et présentait moins de variations en termes de profil de libération de l'IPA [63]. montre des exemples de SGC disponibles dans le commerce et leurs méthodes de dissolution. D'autres groupes de recherche ont évalué la faisabilité de l'utilisation de l'USP III pour évaluer la dissolution des SGC. Monterroza et Ponce De León [118] ont développé une méthode de dissolution discriminante des SGC contenant une suspension huileuse de progestérone micronisée. Ils ont comparé les profils de dissolution générés à l'aide des USP 1, 2 et 3. Après des tests préliminaires, les méthodes USP 1 et USP 2 n'ont pas permis d'atteindre l'objectif de libération de plus de 85% de l'IPA en moins de 90 minutes. Cependant, la méthode USP 3 a montré des perspectives prometteuses de libération de plus de 85% de l'IPA en moins de 90 minutes en présence de 250 ml de 4% de SLS dans un phosphate de pH 6,8.

Dans certains cas, comme pour les SGC enrobés, une technique de dissolution en deux étapes ou à deux niveaux doit être mise au point [120,121,122]. L'objectif de cette méthode est d'évaluer l'intégrité de l'enrobage dans les conditions acides de l'estomac et de mesurer la libération du médicament dans les parties inférieures de l'intestin grêle, dont le pH est presque neutre. La réalisation manuelle du test de dissolution en deux étapes demande beaucoup de travail et exige des analystes bien formés. Par exemple, il faut préchauffer la deuxième solution de milieu, ajuster le milieu en ajoutant la deuxième partie de la solution ainsi qu'ajuster et confirmer le pH pour six récipients en l'espace de 5 minutes. Il existe généralement deux approches de la modification du milieu, à savoir l'ajout ou l'échange de milieu. Par exemple, les deux approches peuvent commencer par une étape acide, telle que l'acide chlorhydrique 0,1 N, pendant une certaine période, suivie d'une étape tampon, telle que le tampon phosphate à pH 6,8. La durée spécifique est choisie en fonction des besoins du produit pharmaceutique individuel. Quelle que soit l'approche retenue, l'ajustement du pH doit être effectué de manière contrôlée et reproductible à l'aide d'un milieu préchauffé. L'opération d'ajout et d'ajustement du pH doit être effectuée en moins de 5 minutes [123]. Zhao et ses collaborateurs ont décrit une méthode de dissolution en deux étapes utilisant l'ajout de milieu et un appareil à palettes, dans lequel le surfactant Tween 80 a été inclus dans le milieu pour améliorer la solubilité de l'IPA au cours de la première étape [124]. La méthode de dissolution mise au point a permis de distinguer les changements de composition, de processus de fabrication et de stabilité du produit pharmaceutique. Lors de l'élaboration d'une procédure de dissolution en deux étapes, plusieurs facteurs doivent être soigneusement examinés pour établir un milieu approprié. L'étape la plus critique consiste à évaluer soigneusement différents milieux afin d'identifier celui qui permet d'atteindre les conditions de dissolution. Le produit de remplissage peut avoir une solubilité qui dépend du pH, il faut donc évaluer la solubilité du composé dans les milieux acides et neutres. Par exemple, le HCl 0,1 N et les tampons de phosphate 50 mM pH 6,8 sont des milieux couramment utilisés.

La technique d'ajout de milieu, qui est utilisée pour une dissolution en deux étapes pour les gélules entérosolubles ou pour les tests de dissolution à deux niveaux, utilise des appareils à palettes ou à panier. Cette approche nécessite l'ajout d'une quantité relativement faible de milieu dans chaque récipient en peu de temps. En général, les volumes de dissolution couramment utilisés se situent entre 500 et 1 000 ml, 900 ml étant le volume le plus couramment utilisé pour les produits pharmaceutiques approuvés par la FDA [100]. Cependant, les volumes de dissolution doivent être définis par les conditions de puits. Pour développer une méthode de dissolution en deux étapes robuste qui peut être transférée au contrôle de la qualité, une méthode d'ajout de milieu est préférable où un volume de, par exemple, 200 mL peut être ajouté au volume initial de 700 mL pour ajuster le pH, puis ajouter le surfactant, ou l'enzyme, selon le produit pharmaceutique de la capsule de gélatine molle [124]. En outre, un volume précis du milieu doit être ajouté pour éviter toute erreur volumétrique. De même, l'ajout de milieu doit tenir compte du pH final souhaité du volume final. Cette technique est moins invasive pour les SGC et plus facile à réaliser en peu de temps lors de l'exécution de plusieurs lots. Cette approche demande également moins de travail et permet d'augmenter le débit d'échantillonnage au cours de l'expérience. Pour une utilisation dans des produits médicamenteux à enrobage entérique, l'IPA doit être soluble jusqu'au niveau de spécification dans le milieu de la première étape afin de pouvoir détecter une défaillance dans l'enrobage. Par exemple, si le niveau de spécification pour la première étape n'est pas supérieur à 10% libérées, ce milieu doit pouvoir dissoudre au moins 10% de l'ingrédient actif dans la capsule de gélatine molle. Si le matériau de remplissage n'est pas soluble dans le milieu de première étape, un surfactant peut être ajouté pour solubiliser au moins 10% de l'API dans le matériau de remplissage [124]. Pour une utilisation en dissolution à deux niveaux, le matériau de remplissage doit contenir le surfactant pour répondre aux exigences de solubilité, mais il a également besoin de l'enzyme pour surmonter la réticulation.

Pour l'approche d'échange de milieu utilisée pour les gélules entérosolubles, le milieu acide est drainé après la première étape, et une quantité complète de tampon pH 6,8 qui a été équilibrée dans des conditions similaires est ajoutée dans le même récipient pour l'étape du tampon. La forme pharmaceutique ne doit pas être dérangée pendant le changement de milieu. La méthode de remplacement complet du milieu ressemble à l'approche d'ajout de milieu en ce sens que les capsules sont d'abord introduites dans un milieu acide. À la fin de la première étape, un échantillon est prélevé pour analyse, puis la forme pharmaceutique est retirée du milieu acide. La technique de retrait de la forme posologique dépend du type d'appareil de dissolution. Les formes de dosage peuvent être déplacées manuellement d'un récipient à l'autre. Il est également possible de retirer l'ensemble du récipient contenant l'acide et de le remplacer par un autre récipient contenant le tampon, puis de transférer la forme de dosage dans le nouveau récipient. La qualité de la forme posologique SGCs est assurée par le respect des critères d'acceptation de l'USP pour l'étape acide, c'est-à-dire que moins de 10% de l'IPA est libéré du produit pharmaceutique au cours de la première étape de la technique de dissolution mise au point, et que l'enrobage est donc considéré comme ayant passé le test de l'étape acide. Si chaque unité libérée n'est pas inférieure à Q + 5% pour l'étape tampon, la forme galénique de gel mou a passé la deuxième étape de la dissolution [125]. Q représente la quantité d'un ingrédient actif dissous dans le milieu de dissolution, exprimée en pourcentage du contenu étiqueté. Pour surmonter les difficultés liées aux manipulations manuelles de l'ajout des solutions tampons et de l'ajustement du pH pendant les tests de dissolution en deux étapes, d'autres groupes de recherche ont mis au point des systèmes de dissolution semi-automatiques pour ces mesures [125]. La technique d'échange de milieu est difficile pour les SGC, en particulier si les capsules ont ramolli en raison de l'exposition au liquide, le trempage seul provoquera un certain ramollissement, mais pas nécessairement la rupture de la capsule. Par conséquent, le transfert de la capsule ou le retrait du milieu sans perturber la coquille peut être difficile en raison du stress mécanique.

L'Agence européenne des médicaments (EMA) a élaboré ses propres lignes directrices sur les tests de dissolution in vitro pour les médicaments à libération immédiate [126]. Dans les lignes directrices sur la dissolution, l'EMA décrit les spécifications relatives à la quantité de substance active dissoute dans un temps donné, exprimée en pourcentage de l'IPA sur l'étiquette du produit. L'objectif de la ligne directrice est de fixer des spécifications pour assurer la cohérence d'un lot à l'autre et de mettre en évidence les problèmes éventuels de biodisponibilité in vivo. Les lignes directrices de la pharmacopée européenne (Ph. Eur. 5.17.1) relatives aux médicaments solides à libération immédiate présentent quelques différences par rapport aux spécifications de la FDA. D'un point de vue pharmaceutique, la Pharmacopée européenne (Ph. Eur.) stipule que les formulations à libération immédiate doivent normalement permettre la dissolution in vitro d'au moins 80% de la substance médicamenteuse en 45 minutes maximum. Cependant, d'après les directives de l'USP, en général, 85% ou plus de la substance médicamenteuse doivent être libérés dans un délai de 30 à 45 minutes.

Les méthodes de dissolution pour les SGC doivent également prendre en compte l'aspect de la réticulation de la gélatine liée à l'âge qui influence la performance de dissolution. L'USP autorise l'utilisation d'une évaluation à deux niveaux des gélatines dures et des SGC lorsque des signes de réticulation sont présents. La preuve de la réticulation se produit généralement sur la base d'observations visuelles au cours de l'exécution du test de dissolution. En effet, les chapitres généraux de l'USP sur la dissolution ainsi que sur la désintégration et la dissolution des compléments alimentaires autorisent l'ajout de diverses enzymes en fonction du pH du milieu de dissolution lorsque les comprimés durs ou SGC et les comprimés enrobés de gélatine ne sont pas conformes aux spécifications relatives à la dissolution ou à la résolution des problèmes potentiels de réticulation [127]. La preuve de la réticulation peut se présenter sous la forme d'une coquille de gélatine qui se dissout mal ou d'une formation de pellicule, qui apparaît comme un sac entourant et contenant le matériau de remplissage après la dissolution de la coquille (voir section 8). Pour surmonter la réticulation, le test de dissolution à deux niveaux implique l'ajout d'enzymes protéolytiques telles que la pepsine, la papaïne, la bromélaïne ou la pancréatine au milieu de dissolution et la répétition de la dissolution [128]. Ces enzymes digèrent efficacement les liaisons peptidiques entre les acides aminés qui constituent les brins de gélatine de la coquille. L'utilisation d'enzymes pour la dissolution doit se faire avec précaution, car les enzymes nécessitent un mélange mécanique important pour entrer en solution, sont peu stables en solution et peuvent être affectées par d'autres composants du milieu, tels que les agents tensioactifs. Si un tensioactif dénaturant les protéines [129] est utilisé dans le milieu, une méthode de niveau 2 en deux étapes doit être réalisée. La première étape consiste à dissoudre l'enveloppe de la capsule en utilisant un milieu contenant une enzyme et aucun tensioactif comme étape de prétraitement. Une fois l'enveloppe de la gélule dissoute, un milieu contenant un agent tensioactif est ajouté pour achever la dissolution et la solubilisation de la charge et de l'ingrédient pharmaceutique actif. Il a été observé que l'utilisation de l'enzyme digestive pendant l'étude de dissolution et l'utilisation ultérieure de l'agent tensioactif avaient un meilleur effet dans la méthode à deux niveaux [130].

Un autre aspect important qui mérite d'être discuté en ce qui concerne la dissolution des SGC est le concept de corrélation in vitro-in vivo (IVIVC). Ce concept est normalement utilisé pour établir une relation entre une réponse in vivo (par exemple, la quantité de médicament absorbée) et une propriété physico-chimique in vitro d'une forme de dosage. L'objectif principal de ce concept est de s'assurer que les propriétés in vitro de deux ou plusieurs lots d'un même produit pharmaceutique se comportent de manière similaire dans les conditions in vivo. Cette relation est donc essentielle pour guider les processus de développement et d'approbation des médicaments qui sont conçus pour imiter la libération du médicament in vivo. Plusieurs études ont été menées sur l'IVIVC des SGC et certaines ont montré de bonnes corrélations. Meyer et al [53] ont évalué si les changements dans la dissolution in vitro de capsules d'acétaminophène en gélatine dure et molle, résultant de la réticulation de la gélatine, permettent de prédire les changements dans la biodisponibilité des capsules dans des conditions in vivo. Leurs données ont montré que la vitesse de dissolution in vitro des gélules dures et molles diminuait en raison de la réticulation. D'autre part, les études de bioéquivalence ont montré que les gélules dures et les SGC, qui ne répondaient pas aux spécifications de dissolution de l'USP dans l'eau, mais qui y répondaient lorsqu'elles étaient testées dans un SGF contenant de la pepsine, étaient bioéquivalentes aux gélules de contrôle non stressées. D'après les paramètres de concentration plasmatique, les gélules les plus réticulées n'étaient pas bioéquivalentes aux gélules de contrôle non sollicitées. Dans une autre étude, Nishimura et al [131] ont tenté de prédire les concentrations plasmatiques chez l'homme de SGC contenant un médicament peu soluble, l'acide arundique. Les CGS ont été conservées dans des conditions à court et à long terme, c'est-à-dire à 15 °C pendant 3 mois et à 25 °C (60% d'humidité relative (HR)) pendant 30 mois, respectivement. Les auteurs ont montré que les données de dissolution in vitro obtenues avec le milieu de dissolution contenant un surfactant (c'est-à-dire 2% SLS, pH 6,8) étaient plus efficaces pour prédire les concentrations plasmatiques du médicament après administration orale des CGS dans les deux conditions d'entreposage. De même, Rossi et al [132] ont développé et validé un test de dissolution pour les SGC de ritonavir basé sur des données pharmacocinétiques humaines in vivo. Les auteurs ont utilisé une méthode USP II avec 900 ml de milieu de dissolution contenant de l'eau avec 0,3%, 0,5%, 0,7%, ou 1% (p/v) de SLS à une vitesse de rotation de 25 rpm. Leurs données ont montré une forte corrélation de niveau A entre le pourcentage de médicament dissous et le pourcentage absorbé. Une corrélation significative in vitro-in vivo a été obtenue en utilisant un milieu de dissolution contenant de l'eau avec 0,7% de SLS. Dans une autre étude similaire, Donato et al [133] ont rapporté des résultats similaires sur le développement et la validation d'un test de dissolution pour le lopinavir, un médicament peu soluble dans l'eau, dans des capsules de gel mou, sur la base de données in vivo. Dans ce travail, une nouvelle formulation de lopinavir a été développée et ses tests de dissolution ont été validés à l'aide de données in vivo. Toutes les formulations ont été évaluées pour la dissolution in vitro contenant 2.3% SLS à pH 6.0 et USP 1 à 25 rpm. Dans ces conditions, les auteurs ont montré de fortes corrélations de niveau A pour la fraction dissoute par rapport à la fraction absorbée.

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