Cos'è un softgel durezza della capsula tester? Le capsule di gelatina morbida devono essere sottoposte a test di elasticità prima del confezionamento. È qui che è necessario il tester, e non un tester qualsiasi.
I produttori di capsule hanno bisogno di un affidabile tester di durezza per capsule in softgel per garantire che i loro prodotti abbiano superato gli standard di qualità stabiliti dal settore prima di rilasciarli al pubblico.
Il risultato indicherà se la capsula ha o meno il segnale di via libera per essere confezionata. In questo modo si possono evitare ripetuti fallimenti durante il confezionamento, che potrebbero comportare costi aggiuntivi per il produttore.
Gelomat mira ad ottenere i più alti standard di qualità nel testare le capsule di gelatina
Ulteriori informazioni sulle capsule in gel morbido
Esistono regole per l'uso del tester di durezza dell'agelatina nei prodotti in capsule. In genere, il numero di test richiesti dipende dalla dose unitaria delle capsule. Tuttavia, offre molti altri vantaggi che verranno analizzati in questo articolo.
Ma prima, ecco cosa c'è da sapere sulle capsule in gel morbido. Questi prodotti sono utilizzati prevalentemente per farmaci, integratori minerali e vitamine. Le capsule o microcapsule sono confezionate con ingredienti attivi all'interno per proteggere il prodotto da una serie di fattori.
I principi attivi vengono rilasciati per diffusione, fusione, dissoluzione o rottura una volta che la capsula viene introdotta in bocca. Il rilascio lento o veloce dei principi attivi dipende dalla resistenza della parete della capsula.
Le capsule in gel morbido, dette anche capsule in gel o capsule di gelatina, sono prodotte a partire dal collagene di ossa e pelle di animali fabbricato per ottenere la gelatina. Esistono anche capsule vegetariane o vegetali a base di cellulosa, che utilizzano l'HPMC o idrossipropilmetilcellulosa come ingrediente principale. Tuttavia, la produzione di capsule in gel è più economica e per questo motivo è più utilizzata rispetto agli altri tipi.
Esistono due tipi di capsule di gelatina: a guscio morbido e a guscio duro.
Capsule a guscio morbido hanno oli o utilizzano principi attivi sospesi o disciolti in olio.
Capsule a guscio duro hanno pellet in miniatura o ingredienti secchi in polvere. Sono realizzate in due metà: Una delle due metà contiene il farmaco, mentre l'altra metà ha un diametro maggiore e viene utilizzata come tappo per sigillare la capsula.
Tutto sulla capsula Gelomat Tester di durezza
Gelomat è un dispositivo utilizzato per testare automaticamente la durezza delle capsule. Funziona sia per le capsule morbide che per quelle normali. È in grado di eseguire il test di durezza su gelatina alimentare, plastilina, capsule di gelatina e altri materiali. Viene fornito con una testina standard, ma è possibile aggiungere altri accessori per migliorare il dispositivo e aumentarne l'efficienza.
Gelomat mira a ottenere i più alti standard di qualità nel test delle capsule di gelatina. È stato sviluppato utilizzando le più recenti tecnologie di ricerca e sviluppo e un sistema all'avanguardia. Il dispositivo può essere dotato di teste di prova con capacità di carico diverse: 0-2N e 0-20N. L'operatore può scegliere tra le teste e scambiarle a seconda delle esigenze.
I principali vantaggi di un affidabile tester di durezza per capsule softgel
1. Soluzione non distruttiva
Gelomat offre una soluzione non distruttiva per testare la durezza delle capsule di gel morbido. Oltre alle capsule di gel morbido e alla gelatina, può anche misurare la resistenza e la durezza di agar, paintball, pasta da gioco e altro ancora. I sistemi di misurazione digitale e il design unico del dispositivo garantiscono la massima affidabilità e precisione di misurazione.
Oltre a utilizzare la testa di misura standard da 0-2N o 0-20N, l'operatore può scegliere di collegare Centrofix o Rotofix. Centrofix è un dispositivo di campionamento che viene azionato manualmente. Rotofix è un dispositivo di posizionamento che funziona automaticamente. L'utente può eseguire funzioni con l'aiuto del software, tra cui la creazione di cartelle batch, la visualizzazione di istogrammi, la memorizzazione dei dati, l'analisi dei risultati e altro ancora.
Perché tanto clamore nel testare le capsule in gel morbido? Il processo di incapsulamento è meticoloso, ma si concentra sulla forma. Si assicura che la capsula sia formata e in grado di contenere il ripieno. Una volta che le capsule sono state sottoposte a tutti i passaggi necessari per raggiungere la loro forma finale, si procede al test.
Ecco i passaggi per la preparazione delle capsule di gel morbido:
Un tamburo in acciaio inossidabile del diametro di 24 pollici ruota lentamente mentre viene versata la gelatina liquida calda.
Il tamburo è esposto alla portata del compressore di 400 piedi cubi al minuto con una temperatura dell'aria fino a 590 F al 20% di RH.
Mentre il tamburo continua a ruotare, la gelatina si rapprende con l'aria fresca e asciutta fino a quando una banda elastica e appiccicosa rotola sull'altra estremità.
La fascia sottile è quella che forma le capsule. Il processo avviene automaticamente.
Le capsule sono riempite con i prodotti del produttore, come vitamine, farmaci, integratori e altro.
Le capsule riempite vengono sigillate e lasciate cadere in un vassoio.
Le capsule riempite sono ancora umide e morbide, quindi vengono trasferite in camere o tamburi di essiccazione.
Il tempo di essiccazione varia in base a molti fattori, tra cui il tempo necessario per rimuovere l'umidità, il numero di capsule e le dimensioni delle capsule.
È questa la meticolosità con cui vengono formate le capsule di gel morbido. La temperatura dell'aria a cui il tamburo viene esposto durante il processo di colata è fondamentale, in quanto può far sì che il gel diventi troppo fragile o si solidifichi troppo velocemente. Entrambi i risultati possono interrompere la produzione e ripetere il processo dall'inizio.
Quando la velocità dell'aria è troppo alta, lo spessore o la sottigliezza delle capsule di gel non sarà costante. Se invece la velocità dell'aria è troppo bassa e l'umidità e la temperatura dell'aria sono troppo elevate, la gelatina farà fatica a solidificarsi.
La temperatura dell'ambiente deve essere costantemente controllata durante il periodo di essiccazione. Il livello di umidità ideale è di 20 grani per libbra d'aria e un punto di rugiada di 25°F.
Quando le capsule sono completamente essiccate, vengono testate con un tester di durezza per capsule softgel, come Gelomat. Anche in questo caso, il numero di capsule che saranno vendute sul mercato dipenderà dai risultati del test. In questo modo si garantisce che le scorte conservate siano di valore e non compromettano il nome del produttore.
Perché è importante che il dispositivo sia altamente riproducibile? Le capsule vengono testate in lotti e ciascuna di esse deve presentare caratteristiche e durezza simili alle altre.
2. Il tester è stato costruito per garantire durata e precisione
Questo misuratore di durezza della gelatina è stato sviluppato con la massima precisione standard disponibile per un dispositivo di produzione tedesca. È inoltre altamente riproducibile.
Perché è importante che il dispositivo sia altamente riproducibile? Le capsule vengono testate in lotti e ciascuna di esse deve presentare caratteristiche e durezza simili alle altre.
Non si vuole che il consumatore osservi le differenze e concluda che quelle più morbide sono scadute o che gli sono stati dati prodotti non autentici. Solo quando le capsule sono altamente replicate è possibile raggiungere il massimo grado di affidabilità.
In ambito scientifico, la riproducibilità è l'ultima e terza fase dei test di precisione. Per ottenere la stabilità, si sceglie un sistema di marcatori, a seconda del prodotto da testare. Nel testare le capsule di gelatina, il plastificante secco è il rapporto di peso adatto.
Il rapporto tra gelatina secca e acqua è 1:1, e la gelatina secca è pari a 0,4-0,6:1,0. Se il rapporto di peso ottenuto è 1,8:1, significa che il guscio è morbido. Il rapporto di peso tra plastificante e gelatina deve essere di 0,3:1,0 perché la capsula sia nella sua forma più dura.
3. Adatto a diversi settori industriali - industria farmaceutica
Il tester di durezza per compresse è utilizzato principalmente nell'industria farmaceutica. Questo test di laboratorio determina l'integrità strutturale e il punto di rottura di una compressa. Determina come cambia durante la manipolazione, l'imballaggio, il trasporto e lo stoccaggio. La forma determina il punto di rottura di una compressa.
Questo tipo di tester esiste fin dagli anni Trenta. Ma è stato brevettato solo nel 1953 da Robert Albrecht e chiamato Strong-Cobb tester. All'epoca veniva utilizzato come pompa d'aria.
Il problema dei vecchi modelli di tester era l'incoerenza dei risultati. Questo problema è stato superato dai modelli più recenti, come il Gelomat.
Ciò è possibile grazie all'inclusione delle seguenti caratteristiche in questo noto dispositivo:
Piena integrazione del processo di misura automatico
Funzione isteresi
Garantisce un elevato tasso di efficienza dei test e il massimo livello di accuratezza
Dispositivi di supporto personalizzati
Trasferimento dati comodo e veloce attraverso una porta USB
Sistema di facile utilizzo progettato per soddisfare la ripetibilità e i più elevati standard di accuratezza
Funzione di correzione automatica
Il display digitale indica quando i valori ottenuti sono inferiori o superiori al valore limite.
L'unità di visualizzazione digitale è in grado di svolgere diverse funzioni, tra cui la misurazione del tempo e della portata.
4. Adatto a diversi settori: industria del paintball
A cosa serve un tester di durezza nel settore del paintball? Come per le capsule, anche per le paintball è necessario un metodo ripetibile e affidabile per testare i grippaggi, le canne e i marcatori. Il sistema di prova deve garantire precisione, ripetibilità e semplicità.
In questo settore è fondamentale isolare e definire le variabili indipendenti e dipendenti che influenzano la traiettoria di una paintball. La precisione della palla dipende in larga misura dalla sua qualità. È possibile sparare la palla dritta solo se non è gonfia, con cuciture o con fossette, fattori che il tester prende in considerazione ed elimina.
Oltre alla qualità della palla, la durezza della canna determina anche la longevità della finitura interna. Anche i fori della canna devono avere un angolo e una dimensione sufficienti. Per il riempimento, molti produttori utilizzano l'aria compressa perché la ritengono più affidabile e offre un tasso di precisione più elevato rispetto alla CO2.
5. Adatto a diversi settori industriali - industria cosmetica
Sono molti i prodotti dell'industria cosmetica che possono trarre beneficio da un test di durezza. Ad esempio, un fondotinta cosmetico viene sottoposto al test per garantire che sia sufficientemente duro quando viene premuto e che soddisfi gli standard stabiliti per la ricerca e lo sviluppo e il controllo di qualità. In genere si utilizza un tester che utilizza un software, un cavo, un banco di prova e misure di forza. Il tester ha proprietà meccaniche, tra cui la forza di distacco, la compressione e la tensione.
Il tester di durezza può essere utilizzato anche per garantire la qualità dei prodotti cosmetici, tra cui rossetto, penna per sopracciglia o labbra e prodotti in cera e crema. Più che sulla durezza, l'industria si basa sui risultati del test di consistenza dei prodotti. Prima di immetterli sul mercato, devono assicurarsi che i cosmetici si sentano bene sulla pelle.
6. Prova i materiali a trazione e compressione
Quando i gel morbidi vengono sottoposti a test, viene quantificata la resistenza della parete della capsula per determinarne il punto di rottura. Si determina anche la debolezza del sigillo o della pellicola di gelatina. I test vengono eseguiti per simulare i fattori che potrebbero causare la rottura della capsula prima che raggiunga il consumatore.
Gelomat applica una forza di compressione alle capsule per raccogliere dati sul superamento del controllo di qualità. Il dispositivo verifica la resistenza delle pareti delle capsule, se sono sufficienti a sostenere la forma della capsula anche dopo essere state sottoposte a forze esterne.
Lo scopo del dispositivo è quello di garantire che le capsule non perdano nelle mani dei consumatori. Ciò si traduce in un maggior livello di fiducia dei consumatori nei confronti dei produttori e in una maggiore probabilità che essi acquistino di nuovo.
Il test di durezza è solo uno dei tanti test a cui vengono sottoposti i prodotti, come le capsule, per implementare il controllo di qualità. Lo stesso vale per le paintball e i prodotti cosmetici. Tutti questi articoli destinati a essere acquistati o consumati dai consumatori sono sottoposti a una serie di test prima di essere confezionati e venduti.
Per le capsule di gel morbido, ogni lotto viene sottoposto a batterie di test per determinare se soddisfa gli standard in base a quanto pubblicizzato e se è accettabile per il consumo.
7. Utilizza le tecnologie più recenti
A differenza dei modelli più vecchi, i durometri di recente sviluppo, come il Gelomat di produzione tedesca, offrono valore integrato, efficienza e la più recente tecnologia brevettata. Il Gelomat può essere utilizzato come tester di durezza per la carne, per la panna, per il burro e altro ancora. Questo dimostra la serietà dei produttori nel garantire ai propri clienti i prodotti migliori.
Gelomat impiega accurati sistemi di misurazione digitale e un design unico per facilitare il processo senza sacrificare i risultati dei test. Le capsule di gelatina vengono sottoposte a una misurazione automatica della loro durezza attraverso un sistema affidabile per ottenere una ripetibilità e un'accuratezza ottimali.
Il sistema Gelomat è uno degli unici al mondo in grado di garantire la massima flessibilità grazie allo sviluppo di dispositivi e incudini personalizzati per soddisfare i requisiti di prova unici dei clienti. Ciò rende il sistema Gelomat una soluzione unica nel suo genere.
8. Facilitare la quantificazione della durezza delle compresse
Le compresse solide sono la forma di dosaggio più comunemente utilizzata nei prodotti farmaceutici. La durezza delle compresse comprende le specifiche del controllo di qualità del prodotto e i criteri per lo sviluppo del prodotto.
Il tester di durezza delle compresse deve ottenere risultati di qualità dal prodotto, vale a dire che ogni compressa non sia né troppo morbida né troppo dura.
Quando una compressa è troppo morbida, può portare a una disintegrazione precoce una volta assunta dal paziente. Ciò può accadere a causa di un legame debole. Inoltre, una compressa troppo morbida può rompersi o scheggiarsi durante il confezionamento, il rivestimento e altre fasi di produzione.
D'altra parte, quando la compressa è estremamente dura, può portare a una dissoluzione impropria del dosaggio corretto una volta che il paziente l'ha assunta. Il problema può essere ricondotto a un eccessivo potenziale di legame tra eccipienti e principi attivi.
Il test della durezza della compressa quantifica se il prodotto è consumabile e se ha superato i più alti standard di qualità. Tuttavia, deve anche contenere tutte le proprietà meccaniche necessarie per ottenere risultati ottimizzati. Il produttore deve verificare che il prodotto abbia la giusta composizione degli ingredienti, la natura dei principi attivi e i leganti utilizzati. Deve controllare questi fattori durante la produzione per aumentare le probabilità che le compresse finali superino il test di durezza.
9. Assicura la rigorosa conformità ai più recenti standard del settore
Quando si tratta di capsule di gelatina, i prodotti finiti devono essere sottoposti a test. Potreste aver già sentito parlare di termini come tester di durezza delle capsule o tester di durezza della gelatina.
Le capsule sono sottoposte a una serie di test per soddisfare i requisiti normativi e gli standard compendiali. I risultati dei test determineranno la conformità del lotto all'uso e alla commercializzazione previsti.
10. Ottenere la fiducia del pubblico
Perché sono necessari questi test? Questi prodotti si basano molto sulla fiducia dei consumatori. La fuoriuscita di capsule può avere un impatto negativo sull'opinione che le persone hanno del prodotto e di tutti gli altri prodotti dello stesso produttore.
Per questo motivo è fondamentale che le capsule difettose non arrivino sul mercato; per questo motivo, i produttori utilizzano un tester di durezza delle capsule softgel per garantire che tutti i prodotti che rilasceranno sul mercato non compromettano il loro nome.
Pensieri finali
La vostra struttura di controllo qualità otterrà molti vantaggi dall'uso del tester di durezza per softgel, ma dovete affidarvi a dispositivi testati e di qualità. Questo è ciò per cui è nota Bareiss, l'azienda che si è impegnata nella tecnologia e nelle innovazioni sin dalla sua fondazione nel 1954.
Test: Quanto sono a prova di perdite le vostre capsule?
Le capsule di gelatina che perdono diminuiscono la fiducia dei consumatori nel prodotto e nel produttore. Per evitare che le capsule difettose raggiungano il mercato, è necessario sviluppare dei test per identificarle. Un approccio consiste nell'utilizzare uno strumento di analisi della consistenza che applichi forze di trazione e compressione alle capsule di gelatina per verificare che abbiano una resistenza delle pareti sufficiente a resistere alle forze esterne durante la produzione, lo stoccaggio, il confezionamento e il trasporto.
Quando si formula un prodotto farmaceutico in capsule, è importante sapere se il riempimento - sia l'API che gli eccipienti - è compatibile con l'involucro di gelatina, che comprende una miscela di proteine idrosolubili. Qualsiasi sostanza che contenga aldeidi (ad esempio, la formaldeide) può causare la reticolazione della gelatina, con residui di lisina all'interno e tra i filamenti di gelatina. Questo irrigidisce la struttura della gelatina e ne rallenta la disintegrazione. È importante anche sapere come un riempimento interagirà con il contenuto d'acqua dell'involucro di gelatina. Un riempimento altamente igroscopico, ad esempio, può assorbire l'acqua dall'involucro e renderlo fragile e più incline alla rottura.
Un analizzatore di texture quantifica la resistenza meccanica dei materiali duri. capsula di gelatina in modo da poter valutare come i diversi riempimenti influenzino la resistenza e la stabilità della capsula. Lo fa imponendo condizioni meccaniche controllate a un campione e quantificando il comportamento risultante. La risposta dei campioni è direttamente correlata alle loro caratteristiche fisiche e fornisce un'indicazione reale della loro struttura interna.
Un analizzatore di texture funziona in modalità di tensione o compressione e può eseguire test ciclici, in cui impone un'azione di deformazione più volte. Lo strumento misura la forza di carico, solitamente in grammi, e la associa alla deformazione della capsula. I risultati vengono poi presentati in formato grafico come forza rispetto al tempo o come forza rispetto alla distanza. Durante la deformazione possono entrare in gioco diversi parametri testuali, che possono essere osservati nella curva forza-deformazione generata dal test. Negli ultimi 40 anni, molti studi accademici che hanno utilizzato l'analisi della texture hanno messo in relazione questi comportamenti con le loro caratteristiche sensoriali.
Prova di trazione capsula-anello
Equipaggiando l'analizzatore di texture con un dispositivo di trazione per capsule, come mostrato nella foto sopra, è possibile confrontare la resistenza meccanica di gusci di capsule vuote. In pratica, le due aste sottili del dispositivo vengono inserite in una metà del guscio della capsula, di solito il tappo. L'asta inferiore viene quindi ancorata alla base dello strumento, mentre l'asta superiore è collegata al meccanismo di azionamento dell'analizzatore. L'azionamento solleva l'asta superiore a una velocità costante, in genere compresa tra 0,1 e 1,0 millimetri al secondo, allungando il guscio della capsula per una distanza definita. In alcuni casi, il test provoca la rottura del guscio.
Test di compressione
Un analizzatore di texture può anche misurare la resistenza alla compressione di una capsula di gelatina morbida (softgel) utilizzando due metodi di test. Nel primo, una sonda di 36 millimetri di diametro viene utilizzata per quantificare la forza di tenuta (Figura 2) e nel secondo, un test di penetrazione, una sonda cilindrica di 2 millimetri determina il punto di rottura del softgel. I due test non solo identificano i punti deboli della resistenza del softgel, ma simulano le circostanze in cui il softgel potrebbe scoppiare durante il confezionamento o il trasporto. Per misurare la resistenza della tenuta di qualsiasi capsula, dura o morbida, utilizzare una sonda di compressione il cui diametro sia più grande della capsula e orientare la tenuta perpendicolarmente sia alla sonda che alla forza applicata. Si veda la foto qui sotto. La Tabella 2 elenca i risultati dei test di durezza dei softgel.
Test di resistenza del gel
La gelatina viene utilizzata in molti settori e in molte applicazioni diverse e, in quasi tutti i casi, sia il produttore di gelatina che l'utente finale misurano la forza del gel, che indica la sua efficacia. La forza del gel dipende in larga misura dalla forza del blumo. La foto della pagina successiva mostra un barattolo di blumi con un campione di gelatina pronto per essere testato.
Utilizzando un analizzatore di texture dotato di una sonda standard per la fioritura, di bottiglie per la fioritura e di un bagno di gelatina, è possibile eseguire test semplici e determinare in modo rapido e preciso la resistenza del gel, misurata come la forza necessaria per deformare il gel su una distanza specifica.
Un analizzatore di consistenza può essere utilizzato per quantificare la forza del gel della gelatina secondo il metodo standard britannico “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975) o utilizzando gli standard del Gelatin Manufacturers Institute of America (GMIA) o del Gelatine Manufacturers of Europe, che nel 1998 ha adottato lo standard GMIA. Di conseguenza, tutti i metodi attuali prevedono l'uso di una sonda cilindrica piatta di 12,7 millimetri di diametro con un bordo affilato. (Il metodo europeo specificava una sonda con un piccolo raggio invece di un bordo tagliente).
Questo metodo può essere utilizzato anche con altri materiali per l'involucro delle capsule, come l'HPMC. Quando si testano campioni con un'elevata resistenza meccanica, si consiglia di utilizzare una cella di carico con una capacità maggiore. Allo stesso modo, per i campioni con una componente altamente elastica, potrebbe essere necessario allungare la distanza di prova.
Conclusione
Identificando le caratteristiche chiave che influenzano il prodotto finito, l'analisi della texture è parte integrante delle attività di R&S, ottimizzazione dei processi e produzione. Aiuta a guidare le scelte nelle fasi iniziali dello sviluppo e fornisce un controllo del processo in linea. Stabilendo limiti di accettazione alti e bassi, l'analisi della texture consente di ottimizzare la produzione e ridurre gli scarti.
Le sfide dello sviluppo di metodi di dissoluzione per le capsule di gelatina morbida
Noyes e Whitney documentarono per la prima volta lo studio del processo di dissoluzione nel 1897 come campo della chimica fisica, che in seguito fu imitato in farmacia per la sua importanza nella somministrazione dei farmaci [74]. La dissoluzione delle forme di dosaggio solide ha attirato l'attenzione quando, negli anni '50, è stata individuata l'importanza della dissoluzione dei farmaci per la biodisponibilità, con la consapevolezza che solo i farmaci dissolti possono diffondersi nel corpo umano [74,75,76,77,78]. Una scarsa solubilità del farmaco e bassi tassi di dissoluzione portano potenzialmente a una disponibilità insufficiente del farmaco nel sito d'azione e al conseguente fallimento delle prestazioni terapeutiche in vivo. Ciò è indipendente dal fatto che il farmaco possa essere una struttura ideale per il sito bersaglio. In sostanza, se il farmaco è troppo insolubile, non potrà mai raggiungere il sito bersaglio e non avrà alcuna rilevanza terapeutica. La caratterizzazione della dissoluzione di un farmaco da una determinata forma di dosaggio è fondamentale per il successo dello sviluppo di un prodotto farmaceutico. Questa sezione illustra l'attuale stato dell'arte della dissoluzione degli SGC e i vari concetti pratici di sviluppo di metodi di dissoluzione per gli SGC.
Il test di dissoluzione è un test ufficiale utilizzato per valutare la velocità di rilascio del farmaco da una forma di dosaggio nel mezzo di dissoluzione o nel solvente in condizioni standardizzate di interfaccia liquido/solido, temperatura, velocità della paletta o composizione del solvente. I test di dissoluzione sono diventati importanti per misurare in vitro la velocità e l'entità del rilascio di API da diverse forme di dosaggio, compresi gli SGC. La dissoluzione può essere descritta come un processo attraverso il quale le molecole di un soluto (ad esempio, API) si dissolvono in un solvente per formare una soluzione. L'efficacia in vivo di una forma di dosaggio dipende dalla sua capacità di rilasciare il farmaco per l'assorbimento sistemico. La dissoluzione delle SGC passa attraverso tre fasi principali: la prima è il rigonfiamento e la rottura dell'involucro di gelatina, seguita dal rilascio e dalla dispersione del materiale di riempimento e, infine, dalla dissoluzione del/i principio/i attivo/i nel mezzo di dissoluzione ( ). Questi processi avvengono in serie e quindi la fase più lenta determina la velocità di dissoluzione degli SGC. In questo caso, la fase più lenta controlla la velocità e l'entità complessiva dell'assorbimento del farmaco. Tuttavia, questo varia da farmaco a farmaco. Per i farmaci scarsamente solubili, in particolare i BCS II e IV, la loro dissoluzione sarà una fase limitante del processo di assorbimento. D'altra parte, per i farmaci ad alta solubilità, la loro dissoluzione sarà rapida e la velocità e l'estensione dell'assorbimento possono essere influenzate da altri fattori, come la permeabilità della membrana, la degradazione degli enzimi nel GIT o il metabolismo di primo passaggio.
Un requisito fondamentale per i prodotti farmaceutici è che rilascino gli API in vivo a una velocità prevedibile [ 9 , 82 , 83 ]. La cinetica di rilascio del farmaco segue il meccanismo di rilascio del sistema, come la diffusione attraverso la matrice inerte, la diffusione attraverso il gel, il rilascio osmotico, lo scambio ionico o i sistemi di rilascio sensibili al pH. Tra i vari meccanismi coinvolti nel rilascio di API, la diffusione è il principale meccanismo di rilascio e avviene in misura variabile in ogni sistema. I modelli di rilascio dei soluti in chimica fisica hanno preceduto di molti anni lo sviluppo dei sistemi di rilascio dei farmaci [ 77 , 78 ]. Nel 1961, Higuchi introdusse un modello matematico di rilascio dei farmaci per i sistemi controllati dalla diffusione [ 84 ]. L'autore analizzò la cinetica di rilascio di un unguento, ipotizzando che il farmaco sia disperso in modo omogeneo e venga rilasciato nella matrice planare e nel mezzo. Secondo il modello, il meccanismo di rilascio è proporzionale alla radice quadrata del tempo [ 85 ]. Questo modello è consigliato per l'iniziale 60% della curva di rilascio a causa della sua natura approssimativa. Alla fine del 1969, Wang pubblicò un articolo che considerava i due meccanismi indipendenti di trasporto, la legge di Fick e il rilassamento del polimero sul movimento delle molecole nella matrice [ 86 ]. Successivamente, Peppas, nel 1985, ha introdotto un'equazione semiempirica, la legge di potenza, per descrivere il rilascio di farmaci da dispositivi polimerici in modo generalizzato [ 87 , 88 ].
Un altro concetto da introdurre è il fenomeno del rilascio del farmaco. I tassi di dissoluzione dei farmaci e i tassi di rilascio dei farmaci sono piuttosto diversi. Il rilascio del farmaco si riferisce al processo attraverso il quale il farmaco contenuto in un prodotto farmaceutico viene rilasciato nel mezzo di dissoluzione o nel sito di assorbimento per diffusione o dissoluzione di un prodotto farmaceutico. A seconda della forma fisica dell'API nel prodotto farmaceutico, il rilascio dell'API può essere lento o immediato. Come descritto nella sezione precedente, la dissoluzione è un processo attraverso il quale le molecole di un soluto vengono disciolte in veicoli solventi in funzione del tempo. D'altra parte, il termine “rilascio” si riferisce molto spesso a un fenomeno molto più complesso. Il rilascio comprende la dissoluzione della capsula come una delle sue diverse fasi. A contatto con il mezzo acquoso, l'acqua penetra nell'involucro di gelatina morbida e scioglie almeno parzialmente l'API [ 81 ]. Successivamente, l'API disciolto si diffonde attraverso l'involucro della capsula a causa di gradienti di concentrazione. Inoltre, l'involucro di gelatina potrebbe subire un rigonfiamento significativo non appena viene raggiunto il contenuto critico di acqua, che porterà alla rottura dell'involucro, seguita dalla dispersione e infine dalla dissoluzione nel mezzo di rilascio. Pertanto, nel processo di rilascio dell'API dai prodotti farmaceutici SGC sono coinvolte diverse fasi, di cui solo una è la dissoluzione del farmaco.
La velocità di dissoluzione di un prodotto farmaceutico in ciascun solvente è definita come la velocità di trasferimento delle singole molecole di farmaco dalle particelle solide alla soluzione come singole molecole e può essere espressa come la concentrazione di API disciolto per un determinato intervallo di tempo. La velocità di dissoluzione può variare a seconda della forma dell'API, ad esempio la forma amorfa di solito ha una dissoluzione rapida rispetto alle forme cristalline di API [ 79 , 80 ].
Un'altra proprietà termodinamica importante in una discussione sui processi di dissoluzione è la solubilità, che può essere espressa in diversi modi, tra cui, ma non solo, molarità, molalità, frazione molare, rapporto molare e parti per milione. A titolo illustrativo, nel caso di una molecola di farmaco, si consideri una quantità eccessiva di solido esposta alla fase solvente a una temperatura e pressione definite. Nello stato di equilibrio, il numero di molecole di farmaco che vanno in soluzione è uguale al numero di molecole di farmaco che riprecipitano. In queste condizioni, la soluzione è satura di molecole di farmaco e la concentrazione di farmaco disciolto in queste condizioni è definita come “solubilità di equilibrio del farmaco” (specifica per la data temperatura e pressione) [ 89 ]. È importante assicurarsi che la fase solida presente all'inizio dell'esperimento rimanga inalterata dopo aver raggiunto l'equilibrio termodinamico durante qualsiasi esperimento di solubilità. Vale la pena ricordare che, quando la dimensione delle particelle o la presenza di additivi o il pH modificano la solubilità intrinseca, questa viene solitamente riportata come “solubilità apparente” per distinguerla dal valore di equilibrio. Per evitare l'incoerenza dei dati sulla solubilità, è necessario indicare le dimensioni dei filtri utilizzati per la separazione delle particelle di farmaco disciolte.
Tuttavia, il Capitolo Generale USP , Disintegrazione e dissoluzione degli integratori alimentari, accetta un test di rottura come test di prestazione delle SGC se il contenuto della capsula è semisolido o liquido [ 92 ]. Il test di rottura viene eseguito utilizzando l'apparecchiatura 2, come descritto nel capitolo generale Dissoluzione, a una velocità di rotazione di 50 rpm in 500 mL di mezzo di immersione per una durata di 15 minuti. Secondo la USP, i requisiti sono soddisfatti se tutte le SGC testate si rompono in non più di 15 minuti”. Se 1 o 2 delle SGC si rompono in più di 15 minuti ma non in più di 30 minuti, il test viene ripetuto su altre 12 SGC: non più di 2 delle 18 capsule testate si rompono in più di 15 ma non in più di 30 minuti. Per le SGC non conformi ai criteri di accettazione del test di rottura di cui sopra, il test viene ripetuto con l'aggiunta di papaina al terreno di coltura nella quantità che risulta in un'attività non superiore a 550.000 unità/L di terreno di coltura o con l'aggiunta di bromelina nella quantità che risulta in un'attività non superiore a 30 unità di digestione della gelatina/L di terreno di coltura [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] hanno confrontato i test di rottura e disintegrazione di SGC di amantadina, ginseng, olio di semi di lino, pseudoefedrina cloridrato e olio di soia. I dati hanno mostrato che né il test di rottura né quello di disintegrazione erano vantaggiosi rispetto all'altro. Tuttavia, il test di rottura ha raggiunto l'endpoint più rapidamente rispetto al test di disintegrazione. In un altro studio, Bachour et al. [ 94 ] hanno valutato l'idoneità del test di rottura per gli studi di stabilità di SGC contenenti multivitaminici orali a base di olio. Il loro studio ha dimostrato che il test di rottura è sensibile alle condizioni di stabilità e che i prodotti farmaceutici commerciali hanno superato il test di rottura. Tuttavia, tutti i campioni con stabilità a lungo termine non hanno superato il test di rottura utilizzando le condizioni di livello 2. Ciò indica che il test di rottura è sensibile alle condizioni di stabilità. Ciò indica che il test di rottura può essere adatto per valutare le prestazioni di alcuni prodotti farmaceutici, ma ciò dipenderà dalle proprietà dei componenti del riempimento.
Il test di disintegrazione è considerato uno dei test di prestazione per le forme di dosaggio a rilascio immediato [ 90 ]. Secondo la USP, la disintegrazione è definita come “lo stato in cui ogni residuo dell'unità, ad eccezione dei frammenti di rivestimento insolubile o dell'involucro della capsula, che rimane sullo schermo dell'apparecchio di prova o che aderisce alla superficie inferiore del disco, se utilizzato, è una massa morbida senza nucleo palpabilmente solido” [ 91 ]. I requisiti di disintegrazione sono soddisfatti se tutte le unità di prova si sono completamente disintegrate o se non meno di 16 unità su un totale di 18 unità testate si sono disintegrate entro un periodo di tempo predeterminato. Ciò non implica la completa soluzione dell'API o del prodotto farmaceutico.
6.5. Concetti pratici sullo sviluppo di un metodo di dissoluzione
I test di dissoluzione vengono utilizzati durante lo sviluppo di un prodotto farmaceutico come indicatore delle sue prestazioni. Durante lo sviluppo della formulazione, i test di dissoluzione vengono utilizzati per dimostrare il rilascio e l'uniformità di una forma di dosaggio in un ambiente simulato. Una volta stabilite le prestazioni del prodotto, queste informazioni vengono utilizzate periodicamente durante la stabilità per determinare se le caratteristiche del prodotto stanno cambiando in modo tale che il prodotto continui o smetta di funzionare come richiesto. Spesso, le prestazioni di un prodotto farmaceutico in dissoluzione mostrano il comportamento fisico, ma non indicano necessariamente le prestazioni in vivo. Pertanto, la correlazione tra dissoluzione e dati farmacocinetici può essere utilizzata per dimostrare se i test di dissoluzione hanno la capacità di prevedere le prestazioni del farmaco. Si parla di stabilire una correlazione in vitro-in vivo (IVIVC) [95].
Lo scopo di questa sezione è quello di fornire una panoramica dei concetti pratici dello sviluppo di metodi di test di dissoluzione per gli SGC. È importante capire che la dissoluzione di un prodotto richiede una serie di cambiamenti fisici. A differenza di altre tipiche forme di dosaggio solido, le SGC devono prima raggiungere il punto in cui l'integrità della gelatina è compromessa e l'involucro esterno si rompe per consentire il rilascio del materiale di riempimento. In seguito, i componenti del riempimento devono disperdersi all'interno del supporto per consentire agli ingredienti attivi di entrare in soluzione o di distribuirsi uniformemente nel supporto ( ). La sfida consiste nel fatto che l'involucro della capsula è molto sensibile all'ambiente in cui si trova e può subire variazioni in termini di durezza, reticolazione e integrità delle giunture, che possono avere un ruolo nelle variazioni di dissoluzione percepite, mentre in realtà si tratta di variazioni del tempo di rottura. Pertanto, è essenziale sviluppare una strategia di dissoluzione che tenga conto delle differenze nell'integrità dell'involucro della capsula e dei cambiamenti nel materiale di riempimento.
Lo sviluppo di metodi di dissoluzione è un processo che richiede molto lavoro, anche se la tecnica e la pratica sono accurate. È importante investire tempo nello sviluppo di una procedura che possa essere eseguita in modo efficiente su base routinaria e ripetuta in modo robusto. I test di dissoluzione sono richiesti dalle Farmacopee per determinare il rilascio del farmaco dalla forma di dosaggio in un ambiente con un pH da 1,2 a 7,4. Ad esempio, la USP [96] richiede un metodo di dissoluzione in due fasi per le forme di dosaggio solide orali rivestite con enterici che dimostri l'integrità del rivestimento in un ambiente acido, di solito 0,1 N HCl, seguito dall'esposizione a un ambiente a pH neutro, preferibilmente con un tampone fosfato, dove la prima fase del metodo di dissoluzione fornisce informazioni sulla qualità del rivestimento e sul potenziale di fallimento del rivestimento. La Farmacopea degli Stati Uniti (USP) e la Food and Drug Administration (FDA) forniscono linee guida sullo sviluppo e la validazione delle procedure di dissoluzione [96,97]. La maggior parte di queste linee guida riguarda le forme di dosaggio orali solide, come compresse e capsule di gelatina dura; tuttavia, non è possibile estrapolare questi metodi alle SGC senza un'adeguata valutazione. La scelta del metodo di dissoluzione deve basarsi sulla forma di dosaggio e sulle caratteristiche di riempimento degli SGC. mostra il comune apparato di dissoluzione USP utilizzato nei test di dissoluzione.
Lo sviluppo di un test di dissoluzione discriminante per le SGC richiede considerazioni speciali e la conoscenza delle proprietà della gelatina e del materiale di riempimento e dei fattori che le influenzano. Diversi fattori influenzano il comportamento di dissoluzione delle SGC e di conseguenza lo sviluppo di procedure di dissoluzione. Questi fattori includono le proprietà fisiche dell'involucro di gelatina, le proprietà fisiche e chimiche del materiale di riempimento, l'interazione chimica tra l'involucro di gelatina e i componenti del riempimento e lo scambio di umidità tra l'involucro e il materiale di riempimento. In particolare, lo scambio di umidità può potenzialmente causare la fragilità dell'involucro di gelatina e le interazioni chimiche tra l'involucro e il materiale di riempimento potrebbero causare la reticolazione della gelatina.
Due considerazioni fondamentali nella progettazione e nello sviluppo dei metodi di dissoluzione sono la solubilità del principio attivo e la stabilità della soluzione degli SGC. Per stabilire un mezzo adatto, è necessario valutare diversi mezzi di dissoluzione per identificare quello che raggiunge le condizioni di affondamento appropriate. Le condizioni di sink possono essere definite come il volume di mezzo che è almeno tre volte la solubilità satura dell'API, con la minima quantità di tensioattivo designato. Questi studi consentono di ottimizzare e osservare la quantità di tensioattivo necessaria per solvatare il materiale di riempimento entro un tempo rilevante per il test di dissoluzione. È più ragionevole che un risultato di dissoluzione rifletta le proprietà dell'API in condizioni di affondamento; tuttavia, un mezzo che non fornisce condizioni di affondamento può essere accettato dall'USP se adeguatamente giustificato. Allo stesso modo, quando si sceglie il terreno di coltura, si deve valutare e giustificare l'effetto di additivi quali la concentrazione di acidi e sali, i contro-ioni tampone e i co-solventi, i tipi di enzimi e la loro attività, se utilizzati. Il miglioramento della solubilità dell'API dipende da vari fattori, tra cui la natura del tensioattivo e del materiale di riempimento, la temperatura, il pH e la forza ionica. Questa relazione deve essere compresa per diversi tensioattivi e composti prima di eseguire l'esperimento di dissoluzione.
I terreni tipici per gli studi di dissoluzione includono: acido cloridrico diluito (0,1 N), tamponi nell'intervallo di pH fisiologico compreso tra 1 e 7,5 (ad es, fosfato, acetato o citrato), fluido gastrico o intestinale simulato (con o senza enzimi), acqua e tensioattivi come Tween, Brij 35, Triton, polisorbato 80, bromuro di cetil-metil-ammonio (CTAB), sodio laurilsolfato (SLS) e sali biliari [100]. Alcune formulazioni di SGC possono contenere una matrice o un'API che non è solubile in acqua o in ambiente acido e, di conseguenza, non soddisfa le condizioni di lavandino in soluzione acquosa. In questi casi, al mezzo di dissoluzione possono essere aggiunti tensioattivi con una concentrazione giustificata. La scelta del tensioattivo e della sua concentrazione in relazione alla solubilità e alla stabilità fisica dell'API è fondamentale e deve essere ottimizzata, compresa e giustificata. L'aggiunta di tensioattivi deve riflettere i cambiamenti nella formulazione e le interazioni tra i componenti del riempimento e può far luce sul comportamento in vivo delle SGC.
I tensioattivi svolgono un ruolo nella dissoluzione sostituendo le molecole d'acqua sulla superficie delle particelle, riducendo la tensione interfacciale tra la soluzione e la superficie [101]. Amidon et al. hanno proposto che l'uso di mezzi contenenti tensioattivi sia un metodo adatto per la solubilizzazione di tali farmaci, poiché nel fluido gastrointestinale sono presenti diversi tensioattivi, ad esempio sali biliari, lecitina, colesterolo e suoi esteri [102]. Sono costituiti da due componenti distinti, idrofilo e idrofobo, e sono classificati in quattro gruppi in base alla carica del gruppo idrofilo: anionico (ad esempio, laurilsolfato di sodio (SLS)), cationico (ad esempio, bromuro di cetil-metil-ammonio (CTAB)), zwitterionico (ad esempio, betaina alchilica) [101] e non ionico (ad esempio, Tween e Triton) [103,104]. I mezzi di dissoluzione contenenti tensioattivi cationici sono in grado di discriminare meglio i tassi di dissoluzione dei materiali di riempimento acidi, mentre i tensioattivi anionici si differenziano meglio per i materiali di riempimento basici. È stato riportato che l'SLS è il tensioattivo più comunemente usato negli studi di dissoluzione [100]. La solubilità e l'aumento della velocità di dissoluzione da parte dei tensioattivi sono funzione della concentrazione di tensioattivi, della dimensione di una micella e della sua stabilità, tutti fattori che possono essere correlati alla concentrazione critica di micelle (CMC) [105]. La CMC è definita come la concentrazione minima del monomero di un tensioattivo alla quale si aggrega in micelle ed è caratteristica di ciascun tensioattivo. Un valore di CMC più basso per un determinato tensioattivo significa che le micelle sono più stabili [106]. Inoltre, la conoscenza della struttura molecolare del tensioattivo può fornire informazioni sulla dimensione delle micelle.
È importante notare che l'aggiunta di tensioattivi ai mezzi di dissoluzione può talvolta causare una diminuzione della velocità di dissoluzione di alcuni prodotti farmaceutici e, in alcuni casi, può anche distorcere i picchi del farmaco durante l'analisi cromatografica liquida ad alte prestazioni (HPLC) ( ). In uno studio precedente [63], è stato rilevato che un SGC a rilascio immediato, contenente un farmaco scarsamente solubile, la loratadina, mostrava una distorsione dei picchi in presenza di SLS. Un'osservazione simile di una diminuzione della dissoluzione delle capsule di gelatina con SLS a un pH più basso è stata riportata anche da altri gruppi di ricerca [107,108].
Lo sviluppo di fluidi simulati per i test di dissoluzione richiede la comprensione delle condizioni fisiologiche del GIT. È importante notare che il GIT è complesso e ha una dipendenza regionale dall'assorbimento dei farmaci [109]. Diversi fattori fisiologici che possono influenzare il processo di dissoluzione in vivo includono: tensioattivi nel succo gastrico e nella bile, viscosità del contenuto gastrointestinale, modelli di mobilità gastrointestinale, secrezioni gastrointestinali, pH, capacità tampone e co-somministrazione di liquidi o cibo [110]. Vertzoni et al. [111] hanno sviluppato un fluido gastrico simulato in stato di digiuno (FaSSGF) contenente taurocolato di sodio, lecitina e pepsina a pH 6,5 per valutarne l'importanza per la dissoluzione in vivo di composti lipofilici. Gli autori hanno concluso che la simulazione del contenuto gastrico è essenziale per valutare il profilo di assorbimento delle basi deboli lipofile. Una panoramica della composizione dei comuni mezzi di dissoluzione bio-rilevanti in vitro è fornita da Klein [112] e Galia et al. [113]. Allo stesso modo, i mezzi di dissoluzione simulati devono tenere conto dei cambiamenti evolutivi nella composizione del fluido gastrointestinale, poiché questi possono determinare variazioni nella solubilità luminale dei farmaci tra bambini e adulti. Pertanto, la valutazione dei cambiamenti specifici dell'età nei parametri del fluido gastrointestinale (ad es. concentrazione di pepsina, acidi biliari, viscosità luminosa, pH, osmolalità, ecc.) è molto importante per definire la composizione dei mezzi di dissoluzione bio-rilevanti in pediatria [114]. Inoltre, la popolazione anziana con condizioni mediche quali ipocloridria e acloridria presenta un pH gastrico elevato [115]. Pertanto, i terreni di dissoluzione simulati in questa popolazione potrebbero dover essere adattati per riflettere questo aumento del pH.
La scelta dell'apparecchiatura di dissoluzione è un'altra fase critica nella valutazione della dissoluzione degli SGC, poiché l'efficienza di miscelazione del contenuto del materiale di riempimento con il mezzo è molto influenzata dall'idrodinamica dell'agitazione, in particolare da variabili come la velocità di rotazione delle pale. I due metodi comunemente utilizzati per valutare le proprietà di dissoluzione degli SGC sono il metodo della paletta e quello del cestello.
Un apparecchio a cestello ha il vantaggio di racchiudere gli SGC. Questo metodo può essere scelto se gli SGC sono riempiti con un materiale che ha un peso specifico inferiore a quello dell'acqua, dove i cestelli impediscono agli SGC e ai loro componenti di galleggiare nel mezzo. Un problema comune osservato con l'uso del cestello è che durante l'esperimento di dissoluzione, l'involucro del gel morbido può disintegrarsi in una massa morbida e appiccicosa che può intasare le maglie del cestello, generando un'elevata variabilità dei risultati. Inoltre, se il materiale di riempimento è idrofobico, cioè a base di olio, la dispersione in gocce fini che possono passare attraverso la maglia del cestello potrebbe non avvenire, dando luogo a un ritardo nella dissoluzione che non è rappresentativo delle reali proprietà delle SGC. Per attenuare questo problema, un'alternativa potrebbe essere l'uso di un cestello con pori più grandi, cioè con maglie da 20 o 10 [116]. Pillay e Fassihi hanno utilizzato un metodo a cestello rotante per valutare la dissoluzione di SGC a base lipidica di nifedipina. I loro dati hanno mostrato che, dopo sei ore di test di dissoluzione, la maggior parte della formulazione viscosa a base oleosa era ancora impigliata nei cestelli e questo ha portato al fallimento della dissoluzione [55]. Ciò è stato attribuito all'uso del cestello di dissoluzione standard con pori di 40 mesh, combinato con condizioni idrodinamiche inadeguate all'interno del cestello. Tuttavia, quando il test di dissoluzione è stato ripetuto utilizzando un apparato di dissoluzione ridisegnato, in questo caso le SGC di nifedipina hanno mostrato i migliori profili di dissoluzione.
Il metodo a paletta costituisce circa il 70% dei metodi di dissoluzione utilizzati dai prodotti farmaceutici commerciali approvati dalla FDA [100]. Questo metodo non utilizza un cestello a rete per contenere le capsule e quindi un problema iniziale comune osservato in questo metodo è il galleggiamento delle SGC sulla superficie del mezzo di dissoluzione una volta che si rompe. In questi casi, è possibile utilizzare bobine di filo metallico, note anche come sinker, per racchiudere i gel morbidi e trattenerli sul fondo del recipiente [117]. Questo permette al riempimento di essere meglio esposto al mezzo (al momento della rottura del guscio) e aiuta a evitare che la capsula si attacchi alle pareti del vaso. La forma e le dimensioni dell'affondatore devono essere scelte con attenzione, poiché possono influire sul processo di dissoluzione, soprattutto nei casi in cui le SGC si gonfiano quando incontrano il mezzo di dissoluzione. In uno studio precedente, è stato dimostrato che la velocità di dissoluzione ottenuta con il metodo della paletta era più veloce, altamente variabile e a punti temporali inferiori rispetto a quella ottenuta con il cestello. Al contrario, i dati raccolti utilizzando l'apparato di dissoluzione a cestello hanno mostrato che il metodo era più selettivo e presentava minori variazioni in termini di profilo di rilascio degli API [63]. mostra esempi di SGC disponibili in commercio e i relativi metodi di dissoluzione. Altri gruppi di ricerca hanno valutato la fattibilità dell'uso della USP III per valutare la dissoluzione degli SGC. Monterroza e Ponce De León [118] hanno sviluppato un metodo di dissoluzione discriminante di SGC contenenti una sospensione oleosa di progesterone micronizzato. Hanno confrontato i profili di dissoluzione generati utilizzando le USP 1, 2 e 3. Dopo i test preliminari, i metodi USP 1 e USP 2 non hanno raggiunto l'obiettivo di rilasciare più di 85% di API in meno di 90 minuti. Tuttavia, l'USP 3 ha mostrato una promettente prospettiva di rilasciare più di 85% di API in meno di 90 minuti in presenza di 250 mL di 4% di SLS in pH 6,8 fosfato.
In alcuni casi, come per le SGC rivestite, è necessario sviluppare una tecnica di dissoluzione a due fasi o a due livelli [120,121,122]. Lo scopo di questo metodo è valutare l'integrità del rivestimento nelle condizioni acide dello stomaco e misurare il rilascio del farmaco nelle parti inferiori del GIT, che presentano condizioni di pH quasi neutro. L'esecuzione manuale del test di dissoluzione in due fasi richiede molto lavoro e analisti ben addestrati. Ad esempio, richiede il preriscaldamento della seconda soluzione di terreno, la regolazione del terreno aggiungendo la seconda parte della soluzione, nonché la regolazione e la conferma del pH per sei recipienti entro 5 minuti. In genere, esistono due approcci alla modifica del terreno di coltura, noti come aggiunta o scambio di terreno. Ad esempio, entrambi gli approcci possono iniziare con una fase acida, come l'acido cloridrico 0,1 N, per un certo periodo di tempo, seguita da una fase tampone, come il tampone fosfatico a pH 6,8. Il tempo specifico viene scelto in base alle esigenze del singolo prodotto farmaceutico. In entrambi i casi, l'aggiustamento del pH deve essere effettuato in modo controllato e riproducibile tramite mezzi preriscaldati. L'operazione di aggiunta e regolazione del pH deve avvenire entro 5 minuti [123]. Zhao e collaboratori hanno descritto un metodo di dissoluzione in due fasi che utilizza l'aggiunta di mezzo e l'apparato a pale, in cui il tensioattivo Tween 80 è stato incluso nel mezzo per aumentare la solubilità dell'API nella prima fase [124]. Il metodo di dissoluzione sviluppato è stato in grado di discriminare i cambiamenti nella composizione, nel processo di produzione e nella stabilità del prodotto farmaceutico. Quando si sviluppa una procedura di dissoluzione in due fasi, è necessario esaminare attentamente diversi fattori per stabilire un mezzo adatto. La fase più critica consiste nel valutare attentamente diversi terreni di coltura per identificare quello che permette di ottenere le condizioni di dissoluzione. Il materiale di riempimento può avere una solubilità dipendente dal pH, quindi è necessario valutare la solubilità del composto in entrambi i mezzi, acido e neutro. Ad esempio, i terreni comunemente utilizzati sono l'HCl 0,1 N e i tamponi fosfatici 50 mM a pH 6,8.
La tecnica dell'aggiunta di mezzo, utilizzata per una dissoluzione in due fasi per le capsule rivestite di materiale enterico o per test di dissoluzione a due livelli, utilizza apparecchi a palette o a cestello. Questo approccio richiede l'aggiunta di una quantità relativamente piccola di mezzo a ciascun recipiente in un tempo breve. In genere, i volumi di dissoluzione comunemente utilizzati sono compresi tra 500 e 1000 mL, con 900 mL come volume più comunemente utilizzato nei prodotti farmaceutici approvati dalla FDA [100]. Tuttavia, i volumi di dissoluzione devono essere definiti in base alle condizioni del lavandino. Per sviluppare un metodo di dissoluzione robusto in due fasi che possa essere trasferito al controllo di qualità, è preferibile un metodo di aggiunta del mezzo in cui un volume di, ad esempio, 200 mL, può essere aggiunto al volume iniziale di 700 mL per regolare il pH e quindi aggiungere il tensioattivo o l'enzima, a seconda del prodotto farmaceutico in capsule di gelatina morbida [124]. Inoltre, è necessario aggiungere un volume accurato del terreno di coltura per garantire che non si verifichi un errore volumetrico. Allo stesso modo, l'aggiunta del terreno deve tenere conto del pH finale desiderato del volume finale. Questa tecnica è meno invasiva per gli SGC ed è più facile da condurre in breve tempo quando si eseguono più lotti. Questo approccio è anche meno laborioso e consente una maggiore produzione di campioni durante l'esperimento. Per l'uso in prodotti farmaceutici con rivestimento enterico, l'API deve essere solubile fino al livello di specifica nel mezzo della prima fase per poter rilevare un fallimento nel rivestimento. Ad esempio, se il livello di specifica per la prima fase non è superiore a 10% rilasciati, allora questo mezzo deve essere in grado di sciogliere almeno 10% dell'ingrediente attivo nel prodotto farmaceutico in capsula di soft-gelatina. Se il materiale di riempimento non è solubile nel mezzo di prima fase, si può aggiungere un tensioattivo per solubilizzare almeno 10% dell'API nel materiale di riempimento [124]. Per l'uso nella dissoluzione a due livelli, il materiale di riempimento richiede la presenza del tensioattivo per soddisfare i requisiti di solubilità, ma ha anche bisogno dell'enzima per superare la reticolazione.
Per l'approccio a scambio di mezzo utilizzato per le capsule rivestite con enterici, il mezzo acido viene drenato dopo la prima fase e una quantità completa di tampone a pH 6,8 che è stato equilibrato a condizioni simili viene aggiunto allo stesso recipiente per la fase tampone. La forma di dosaggio deve rimanere indisturbata durante il cambio di terreno. Il metodo di sostituzione completa del terreno di coltura assomiglia all'approccio di aggiunta del terreno di coltura, in quanto le capsule vengono prima introdotte in un terreno acido. Al termine della prima fase, viene prelevato un campione da analizzare e quindi la forma di dosaggio viene rimossa dalle condizioni acide. La tecnica di rimozione della forma di dosaggio dipende dal tipo di apparato di dissoluzione. Le forme di dosaggio possono essere spostate manualmente da un recipiente all'altro. In alternativa, l'intero recipiente contenente l'acido può essere rimosso e sostituito con un altro contenente il tampone, e la forma di dosaggio viene trasferita nel nuovo recipiente. La qualità della forma di dosaggio SGCs è assicurata dal rispetto dei criteri di accettazione USP per la fase acida, vale a dire che meno di 10% dell'API viene rilasciato dal prodotto farmaceutico durante la prima fase della tecnica di dissoluzione sviluppata, e quindi si considera che il rivestimento abbia superato il test della fase acida. Se ogni unità rilasciata non è inferiore a Q + 5% per la fase tampone, allora la forma di dosaggio in gel morbido ha superato la seconda fase di dissoluzione [125]. Q rappresenta la quantità di principio attivo disciolto nel mezzo di dissoluzione, espressa come percentuale del contenuto etichettato. Per superare le difficoltà legate alla manipolazione manuale dell'aggiunta delle soluzioni tampone e della regolazione del pH durante i test di dissoluzione in due fasi, altri gruppi di ricerca hanno sviluppato sistemi di dissoluzione semi-automatici per queste misurazioni [125]. La tecnica di scambio dei mezzi di coltura è impegnativa per le SGC, soprattutto se le capsule si sono ammorbidite a causa dell'esposizione ai liquidi; l'ammollo da solo provoca un certo ammorbidimento, ma non può causare la rottura della capsula. Pertanto, il trasferimento della capsula o la rimozione del supporto senza disturbare il guscio può essere difficile a causa dello stress meccanico.
L'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha sviluppato una propria guida sui test di dissoluzione in vitro per i prodotti farmaceutici a rilascio immediato [126]. Nelle linee guida sulla dissoluzione, l'EMA descrive le specifiche per la quantità di principio attivo disciolto in un tempo specifico, che viene espressa come percentuale di API sull'etichetta del prodotto. L'obiettivo delle linee guida è quello di definire le specifiche per garantire la coerenza tra i lotti ed evidenziare eventuali problemi di biodisponibilità in vivo. La guida per i farmaci solidi a rilascio immediato (IR) della Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.17.1) presenta alcune differenze rispetto alle specifiche della FDA. Da un punto di vista farmaceutico, la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) afferma che le formulazioni IR dovrebbero normalmente raggiungere la dissoluzione in vitro di almeno 80% della sostanza farmacologica in non più di 45 minuti. Tuttavia, in base alle linee guida USP, in generale, 85% o più della sostanza farmacologica dovrebbero essere rilasciati entro 30-45 minuti.
I metodi di dissoluzione per le SGC devono considerare anche l'aspetto della reticolazione della gelatina legata all'età che influenza le prestazioni di dissoluzione. L'USP consente l'uso di una valutazione a due livelli di durezza e SGC quando è presente l'evidenza di reticolazione. L'evidenza della reticolazione si verifica solitamente sulla base di osservazioni visive durante l'esecuzione del test di dissoluzione. Ciò si basa sul fatto che i capitoli generali dell'USP sulla dissoluzione e sulla disintegrazione e dissoluzione degli integratori alimentari consentono l'aggiunta di vari enzimi in base al pH del mezzo di dissoluzione quando le compresse dure o SGC e quelle rivestite di gelatina non sono conformi alle specifiche di dissoluzione o per risolvere potenziali problemi di reticolazione [127]. Le prove di reticolazione possono presentarsi sotto forma di guscio di gelatina poco dissolvibile o di formazione di pellicole, che appaiono come una sacca che circonda e contiene il materiale di riempimento dopo che il guscio è stato dissolto (vedere Sezione 8). Per superare la reticolazione, il test di dissoluzione a due livelli prevede l'aggiunta di enzimi proteolitici come pepsina, papaina, bromelina o pancreatina al mezzo di dissoluzione e la ripetizione della dissoluzione [128]. Questi enzimi digeriscono efficacemente i legami peptidici tra gli aminoacidi che costituiscono i filamenti di gelatina dell'involucro. L'uso degli enzimi per la dissoluzione deve essere fatto con cautela, poiché gli enzimi richiedono una notevole miscelazione meccanica per entrare in soluzione, sono poco stabili in soluzione e possono essere influenzati da altri componenti del mezzo, come i tensioattivi. Se nel terreno di coltura viene utilizzato un tensioattivo denaturante per le proteine [129], è necessario eseguire un metodo di livello 2 in due fasi. La prima fase prevede la dissoluzione dell'involucro della capsula utilizzando un terreno contenente un enzima e nessun tensioattivo come fase di pretrattamento. Dopo la dissoluzione dell'involucro della capsula, viene aggiunto un mezzo contenente tensioattivo per completare la dissoluzione e la solubilizzazione della carica e dell'ingrediente farmaceutico attivo. È stato osservato che l'uso dell'enzima digestivo durante lo studio di dissoluzione e l'uso successivo del tensioattivo hanno mostrato un effetto migliore nel metodo a due livelli [130].
Un altro aspetto importante che vale la pena discutere in merito alla dissoluzione degli SGC è il concetto di correlazione in vitro-in vivo (IVIVC). Questo concetto viene normalmente utilizzato per stabilire una relazione tra una risposta in vivo (ad esempio, la quantità di farmaco assorbita) e una proprietà fisico-chimica in vitro di una forma di dosaggio. L'obiettivo principale di questo concetto è quello di assicurarsi che le proprietà in vitro di due o più lotti dello stesso prodotto farmaceutico abbiano prestazioni simili in condizioni in vivo. Pertanto, questa relazione è essenzialmente importante per guidare i processi di sviluppo e approvazione dei farmaci che sono progettati per imitare il rilascio del farmaco in vivo. Sono stati condotti diversi studi sull'IVIVC delle SGC e alcuni hanno mostrato buone correlazioni. Meyer et al. [53] hanno valutato se i cambiamenti nella dissoluzione in vitro di capsule di acetaminofene in gelatina dura e morbida, a seguito della reticolazione della gelatina, siano predittivi dei cambiamenti nella biodisponibilità delle capsule in condizioni in vivo. I loro dati hanno dimostrato che la velocità di dissoluzione in vitro delle capsule di gelatina dura e morbida è diminuita a causa della reticolazione. D'altra parte, gli studi di bioequivalenza hanno dimostrato che sia le capsule rigide che le SGC, che non soddisfano le specifiche di dissoluzione USP in acqua, ma sono conformi quando vengono testate in SGF contenente pepsina, sono bioequivalenti alle capsule di controllo non stressate. In base ai parametri di concentrazione plasmatica, le capsule maggiormente reticolate non erano bioequivalenti con le capsule di controllo non sottoposte a stress. In un altro studio, Nishimura et al. [131] hanno cercato di prevedere le concentrazioni plasmatiche umane di SGC contenenti un farmaco scarsamente solubile, l'acido arundico. Le SGC sono state conservate in condizioni di breve e lungo termine, cioè a 15 °C per 3 mesi e a 25 °C (60% umidità relativa (RH)) per 30 mesi, rispettivamente. Gli autori hanno dimostrato che i dati di dissoluzione in vitro ottenuti con il mezzo di dissoluzione contenente tensioattivo (cioè 2% SLS, pH 6,8) erano più efficaci nel prevedere le concentrazioni plasmatiche del farmaco dopo la somministrazione orale delle SGC in entrambe le condizioni di conservazione. Allo stesso modo, Rossi et al. [132] hanno sviluppato e validato un test di dissoluzione per le SGC di ritonavir basato su dati di farmacocinetica umana in vivo. Gli autori hanno utilizzato un metodo USP II con 900 mL di mezzo di dissoluzione contenente acqua con 0,3%, 0,5%, 0,7% o 1% (p/v) di SLS a una velocità di rotazione di 25 rpm. I dati hanno mostrato una forte correlazione di livello A tra la percentuale di farmaco disciolto e la percentuale assorbita. Una significativa correlazione in vitro-in vivo è stata ottenuta utilizzando un mezzo di dissoluzione contenente acqua con 0,7% di SLS. In un altro studio simile, Donato et al. [133] hanno riportato risultati simili sullo sviluppo e la validazione di un test di dissoluzione per il lopinavir, un farmaco scarsamente idrosolubile, in capsule di gel morbido, basato su dati in vivo. In questo lavoro, è stata sviluppata una nuova formulazione di lopinavir e i relativi test di dissoluzione sono stati convalidati utilizzando dati in vivo. Tutte le formulazioni sono state valutate per la dissoluzione in vitro con 2,3% SLS a pH 6,0 e USP 1 a 25 rpm. A queste condizioni, gli autori hanno mostrato forti correlazioni di livello A per la frazione disciolta rispetto alla frazione assorbita.
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