Co je to softgel tvrdost kapsle tester? Měkké želatinové tobolky musí před balením projít testem pružnosti. K tomu je zapotřebí tester, a to ne ledajaký.

Výrobci kapslí potřebují spolehlivý tester tvrdosti měkkých gelových kapslí, aby zajistili, že jejich výrobky prošly stanoveným průmyslovým standardem kvality předtím, než je uvolní pro spotřebitele.

Výsledek ukáže, zda kapsle má nebo nemá signál k balení. Tímto způsobem lze předejít opakovaným poruchám při balení, které by pro výrobce mohly znamenat dodatečné náklady.

Cílem společnosti Gelomat je dosáhnout nejvyšších standardů kvality při testování želatinových kapslí.

Více informací o měkkých gelových kapslích

Existují pravidla týkající se používání agelatinu tvrdost testerin kapsle produkty. Počet požadovaných testů obvykle závisí na jednotkové dávce tobolek. Nabízí však mnoho dalších výhod, kterým se tento článek bude věnovat.

Nejdříve vám ale řekneme, co byste měli vědět o měkkých gelových kapslích. Tyto výrobky se převážně používají v lécích, minerálních doplňcích a vitamínech. Kapsle nebo mikrokapsle jsou uvnitř zabaleny s účinnými látkami, které chrání přípravek před různými faktory.

Tyto účinné látky se uvolňují difuzí, rozpouštěním, rozpouštěním nebo prasknutím, jakmile člověk vloží tobolku do úst. Jak pomalu nebo rychle se budou účinné látky uvolňovat, závisí na pevnosti stěny tobolky.

Měkké gelové kapsle, nazývané také gelové kapsle nebo želatinové kapsle, se vyrábějí ze zvířecího kostního a kožního kolagenu, z něhož se vyrábí želatina. Existují také vegetariánské nebo rostlinné kapsle vyrobené z celulózy, které jako hlavní složku používají HPMC neboli hydroxypropylmethylcelulózu. Výroba gelových kapslí je však ekonomicky výhodnější, a proto se používá ve větší míře než druhý typ.

Existují dva druhy želatinových tobolek - s měkkým a tvrdým obalem.

Měkké skořápkové kapsle obsahují oleje nebo používají účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v oleji.

Kapsle s tvrdou skořápkou mají miniaturní granule nebo suché práškové přísady. Vyrábějí se ve dvou polovinách: Jedna polovina obsahuje lék a druhá polovina má větší průměr a používá se jako uzávěr k uzavření tobolky.

Vše o kapsli Gelomat Tester tvrdosti

Gelomat je zařízení, které se používá k automatickému testování tvrdosti tobolek. Funguje pro měkké i běžné kapsle. Je schopen provádět zkoušku tvrdosti jedlé želatiny, plastelíny, želatinových kapslí a dalších materiálů. Dodává se se standardní testovací hlavicí, ale lze k němu přidat další příslušenství, které přístroj vylepší a zvýší jeho účinnost.

Gelomat se snaží dosáhnout nejvyšších standardů kvality při testování želatinových kapslí. Je vyvinut s využitím nejmodernější technologie výzkumu a vývoje a nejmodernějšího systému. Zařízení lze vybavit testovacími hlavicemi, které se liší svou nosností: 0-2N a 0-20N. Obsluha si může vybrat jednu z hlavic a vyměňovat je podle potřeby a požadavků.

Hlavní výhody spolehlivého testeru tvrdosti softgelových kapslí

1. Nedestruktivní řešení

Gelomat poskytuje nedestruktivní řešení pro testování tvrdosti měkkých gelových kapslí. Kromě měkkých gelových kapslí a želatiny může měřit také odolnost a tvrdost agarů, paintballu, hracího těsta a dalších. Digitální měřicí systémy a jedinečná konstrukce přístroje zajišťují nejspolehlivější a nejvyšší úroveň přesnosti měření.

Kromě použití standardní měřicí hlavice v rozsahu 0-2N nebo 0-20N se může obsluha rozhodnout pro připojení Centrofixu nebo Rotofixu. Centrofix je přípravek na vzorky, který se ovládá ručně. Rotofix je polohovací zařízení, které se ovládá automaticky. Uživatel může pomocí softwaru provádět funkce včetně vytváření dávkových složek, prohlížení histogramů, ukládání dat, analýzy výsledků a dalších.

Proč tolik povyku kolem testování měkkých gelových kapslí? Proces zapouzdřování je pečlivý, ale zaměřuje se na formu. Zajišťuje, aby kapsle byla tvarovaná a udržela náplň. Jakmile kapsle projdou všemi nezbytnými kroky k dosažení konečné podoby, následuje testování.

Zde se podívejte na postup výroby měkkých gelových kapslí:

Buben z nerezové oceli o průměru 24 palců se při nalévání teplé tekuté želatiny pomalu otáčí.

Buben je vystaven průtoku kompresoru 400 krychlových stop za minutu s teplotou vzduchu až 590 F při 20 % relativní vlhkosti.

Jak se buben otáčí, želatina se chladným a suchým vzduchem sráží, dokud se na druhém konci nepřetočí pružný a lepivý pás.

Tenký pásek tvoří kapsle. Proces probíhá automaticky.

Kapsle jsou naplněny produkty výrobce, jako jsou vitamíny, léky, doplňky stravy a další.

Naplněné kapsle se uzavřou a vhodí do zásobníku.

Naplněné kapsle jsou ještě vlhké a měkké, proto se přenesou do komor nebo sušicích bubnů.

Doba sušení závisí na mnoha faktorech, včetně doby potřebné k odstranění vlhkosti, počtu kapslí a jejich velikosti.

Takto pečlivě se tvoří měkké gelové kapsle. Teplota vzduchu, které je buben vystaven během procesu nalévání, je zásadní, protože může způsobit, že gely budou příliš křehké nebo příliš rychle tuhnout. Oba tyto následky mohou vést k zastavení výroby a opakování procesu od začátku.

Pokud je rychlost proudění vzduchu příliš vysoká, tloušťka nebo tenkost gelových kapslí nebude konzistentní. Na druhou stranu, když je příliš nízká a vlhkost a teplota vzduchu jsou příliš vysoké, želatina bude obtížně tuhnout.

Během sušení je třeba průběžně kontrolovat teplotu prostředí. Ideální vlhkost vzduchu je 20 zrnek na libru vzduchu a rosný bod 25 °C.

Po úplném vysušení se kapsle otestují pomocí testeru tvrdosti softgelových kapslí, jako je Gelomat. I v tomto případě bude počet kapslí, které budou nakonec prodány na trh, záviset na výsledcích testu. Tím je zajištěno, že uchované zásoby mají hodnotu a neohrozí jméno výrobce.

Proč je důležité, aby zařízení bylo vysoce reprodukovatelné? Kapsle se testují v dávkách a každá z nich musí vykazovat podobné vlastnosti a tvrdost jako ostatní.

2. Tester byl zkonstruován s ohledem na odolnost a přesnost.

Tento tester tvrdosti želatiny byl vyvinut s nejvyšší standardní přesností, jaká je u zařízení německé výroby k dispozici. Je také vysoce reprodukovatelný.

Proč je důležité, aby zařízení bylo vysoce reprodukovatelné? Kapsle se testují v dávkách a každá z nich musí vykazovat podobné vlastnosti a tvrdost jako ostatní.

Nechtěli byste, aby si spotřebitel všiml rozdílů a usoudil, že měkčí výrobky jsou prošlé nebo že dostal neautentické zboží. Nejvyššího stupně spolehlivosti lze dosáhnout pouze tehdy, když jsou kapsle vysoce replikované.

Ve vědě je reprodukovatelnost poslední a třetí fází testování přesnosti. Pro dosažení stability se v závislosti na testovaném výrobku zvolí systém markerů. Při testování želatinových kapslí je vhodným hmotnostním poměrem suché změkčovadlo.

Poměr suché želatiny k vodě je 1:1 a suchá želatina je 0,4-0,6:1,0. Pokud je získaný hmotnostní poměr 1,8:1, znamená to, že skořápka je měkká. Aby byla tobolka v nejtvrdší formě, musí být hmotnostní poměr mezi změkčovadlem a želatinou 0,3:1,0.

3. Vhodné pro různá průmyslová odvětví - farmaceutický průmysl

Tester tvrdosti tablet se používá především ve farmaceutickém průmyslu. Při tomto laboratorním testování se zjišťuje strukturální integrita a bod zlomu tablety. Zjišťuje, jak se mění při manipulaci, balení, přepravě a skladování. Tvar určuje bod zlomu tablety.

Tento typ testeru se používá již od 30. let 20. století. Patentoval si ho však až v roce 1953 Robert Albrecht a nazval ho Strong-Cobbův tester. V té době se využíval jako vzduchové čerpadlo.

Problémem starších modelů testerů byla nekonzistentnost výsledků. To novější modely, například Gelomat, překonaly.

To je možné díky následujícím funkcím tohoto známého zařízení:

Plná integrace automatického procesu měření

Funkce hystereze

Poskytuje vysokou účinnost testování a nejvyšší úroveň přesnosti.

Držáky na míru

Pohodlný a rychlý přenos dat přes port USB

Uživatelsky přívětivý systém navržený tak, aby splňoval opakovatelnost a nejvyšší standardy přesnosti.

Funkce automatické korekce

Digitální displej zobrazuje, kdy jsou dosažené hodnoty nižší nebo vyšší než mezní hodnota.

Digitální zobrazovací jednotka je schopna provádět různé funkce, včetně měření času a rozsahu.

4. Vhodné pro různá odvětví - paintballový průmysl

K čemu je v paintballovém průmyslu tester tvrdosti? Podobně jako u kapslí je třeba i u paintballových kuliček používat opakovatelnou a spolehlivou metodu testování zátěrů kuliček, hlavní a značkovačů. Testovací systém musí zajistit přesnost, opakovatelnost a jednoduchost.

V tomto odvětví je zásadní izolovat a definovat nezávislé a závislé proměnné, které ovlivňují trajektorii paintballového míčku. Přesnost míčku velmi závisí na jeho kvalitě. Míček můžete vystřelit rovně pouze tehdy, pokud není nabobtnalý, sešlý nebo promáčklý - což jsou faktory, které tester bere na vědomí a zbavuje se jich.

Kromě kvality kuliček rozhoduje o životnosti vnitřní povrchové úpravy také tvrdost hlavně. Otvory hlavně musí mít také dostatečný úhel a velikost. Pro plnění používá mnoho výrobců stlačený vzduch, protože jej považují za spolehlivější a nabízí vyšší míru přesnosti než CO2.

5. Vhodné pro různá odvětví - kosmetický průmysl

V kosmetickém průmyslu existuje mnoho výrobků, u kterých je testování tvrdosti přínosné. Například kosmetický základ prochází testem, aby se zajistilo, že je při stlačení dostatečně tvrdý a splňuje stanovené normy výzkumu a vývoje a kontroly kvality. To se obvykle provádí pomocí testeru, který využívá software, kabel, zkušební stojan a měření siloměrem. Tester má mechanické vlastnosti, včetně síly odlupování, tlaku a tahu.

Tester tvrdosti lze použít také k zajištění kvality kosmetických výrobků, včetně rtěnky, tužky na obočí nebo rty a voskových a krémových výrobků. Více než na tvrdost se průmysl spoléhá na výsledky testu textury výrobků. Musí se ujistit, že kosmetika je na pokožce příjemná, než ji uvede na trh.

6. Zkoušky materiálů v tahu a tlaku

Při testování měkkých gelů se kvantifikuje pevnost stěny tobolky, aby se určil bod jejího prasknutí. Zjišťuje se také slabost těsnění nebo želatinového filmu. Testování se provádí za účelem simulace faktorů, které by mohly způsobit prasknutí tobolky dříve, než se dostane ke spotřebiteli.

Gelomat působí na kapsle tlakovou silou a shromažďuje údaje o tom, zda prošly kontrolou kvality. Přístroj testuje pevnost stěn kapslí, zda jsou dostatečně pevné, aby nesly tvar kapsle i po působení vnějších sil.

Účelem tohoto zařízení je zajistit, aby se spotřebitelům nedostaly do rukou žádné uniklé kapsle. Výsledkem je vyšší důvěra spotřebitelů ve výrobce a zvýšená míra toho, že si kapsle koupí znovu.

Testování tvrdosti je pouze jedním z mnoha testů, kterými výrobky, jako jsou kapsle, procházejí v rámci kontroly kvality. Totéž platí pro paintballové kuličky a kosmetické výrobky. Všechny tyto předměty určené ke koupi nebo spotřebě spotřebiteli procházejí před zabalením a prodejem řadou testů.

U měkkých gelových kapslí prochází každá šarže řadou testů, aby se zjistilo, zda splňují normy podle toho, jak jsou inzerovány a přijatelné pro konzumaci.

7. Používá nejnovější technologie

Na rozdíl od starších modelů nabízejí nedávno vyvinuté tvrdoměry, jako je například německý Gelomat, integrovanou hodnotu, účinnost a nejnovější patentovanou technologii. Gelomat lze použít jako tester tvrdosti masa, tester tvrdosti smetany, tester tvrdosti másla a další. To ukazuje, jak vážně to výrobci myslí s tím, aby jejich zákazníci dostali ty nejlepší výrobky.

Gelomat využívá přesné digitální měřicí systémy a jedinečný design, který usnadňuje proces, aniž by byly obětovány výsledky testů. Želatinové kapsle procházejí automatickým měřením jejich tvrdosti prostřednictvím systému, kterému lze důvěřovat a který dosahuje optimální opakovatelnosti a přesnosti.

Systém Gelomat je jedním z mála systémů na světě, který je schopen maximální flexibility díky vývoji vlastních přípravků a kovadlinek, které splňují jedinečné požadavky klientů na testování. Díky tomu je systém Gelomat jedinečným balíčkem řešení.

8. Usnadnění kvantifikace tvrdosti tablet

Pevné tablety jsou nejběžnější lékovou formou používanou ve farmaceutickém průmyslu. Tvrdost tablet zahrnuje specifikace kontroly kvality výrobku a kritéria pro vývoj výrobku.

Tester tvrdosti tablet musí z výrobku získat kvalitní výsledky, což znamená, že každá tableta není příliš měkká a příliš tvrdá.

Pokud je tableta příliš měkká, může po užití pacientem dojít k jejímu předčasnému rozpadu. Může k tomu dojít v důsledku slabé vazby. Kromě toho se může příliš měkká tableta zlomit nebo odštípnout během balení, potahování a dalších fází výroby.

Na druhou stranu, pokud je tableta extrémně tvrdá, může dojít k nesprávnému rozpuštění správné dávky, jakmile ji pacient užije. Problém může mít kořeny v příliš velkém vazebném potenciálu mezi pomocnými látkami a účinnými látkami.

Zkouška tvrdosti tablet určí, zda je výrobek vhodný ke spotřebě a zda splňuje nejvyšší standardy kvality. Musí však také obsahovat všechny mechanické vlastnosti potřebné pro optimální výsledky. Výrobce se musí přesvědčit, že ve výrobku bylo použito správné složení složek, povaha účinných látek a použitých pojiv. Tyto faktory musí kontrolovat ještě ve výrobě, aby zvýšil šanci, že konečné tablety projdou zkouškou tvrdosti.

9. Zajišťuje přísné dodržování nejnovějších průmyslových norem.

Pokud jde o želatinové kapsle, je třeba hotové výrobky podrobit testům. Možná jste již slyšeli o pojmech, jako je tester tvrdosti kapslí orgelatinový tester tvrdosti.

Kapsle procházejí řadou testů, aby splňovaly požadavky právních předpisů a kompendiálních norem. Výsledky testů určí, zda šarže vyhověla pro zamýšlené použití a uvedení na trh.

10. Získat důvěru veřejnosti

Proč jsou tyto testy nutné? Tyto výrobky jsou do značné míry závislé na důvěře spotřebitelů. Uniklé kapsle mohou mít negativní dopad na to, jak lidé vnímají výrobek a všechny ostatní výrobky od stejného výrobce.

Proto je důležité, aby se na trh nedostaly vadné kapsle; výrobci proto používají tester tvrdosti softgelových kapslí, aby zajistili, že všechny výrobky, které uvedou na trh, neohrozí jejich jméno.

Závěrečné myšlenky

Vaše zařízení pro kontrolu kvality získá mnoho výhod z používání testeru tvrdosti softgelů, ale musíte se spolehnout na testované a kvalitní přístroje. Právě tím je známá společnost Bareiss, která se od svého založení v roce 1954 věnuje technologiím a inovacím.

Testování: Jak jsou vaše kapsle odolné proti úniku?

Vytékající želatinové tobolky snižují důvěru spotřebitelů ve výrobek a výrobce. Abyste zabránili tomu, že se vadné kapsle dostanou na trh, musíte vyvinout testy k jejich identifikaci. Jedním z přístupů je použití přístroje pro analýzu textury, který působí na želatinové kapsle tahovými a tlakovými silami, aby se potvrdilo, že mají dostatečnou pevnost stěn, aby odolaly vnějším silám během výroby, skladování, balení a přepravy. 

Při přípravě léčivého přípravku v kapslích je důležité vědět, zda je náplň - jak léčivá látka, tak pomocné látky - kompatibilní s želatinovým obalem, který se skládá ze směsi ve vodě rozpustných bílkovin. Jakékoli látky, které obsahují aldehydy (např. formaldehyd), mohou způsobit zesíťování želatiny, přičemž uvnitř a mezi vlákny želatiny zůstávají zbytky lysinu. Tím se struktura želatiny zpevní a zpomalí se její rozpad. Důležité je také zjistit, jak bude náplň interagovat s obsahem vody v želatinovém obalu. Například vysoce hygroskopická náplň může absorbovat vodu ze skořápky a způsobit její křehkost a větší náchylnost k lámání. 

Analyzátor textury kvantifikuje mechanickou pevnost tvrdých materiálů. želatinová kapsle skořepiny, abyste mohli posoudit, jak různé výplně ovlivňují pevnost a stabilitu kapsle. Toho se dosáhne tak, že se na vzorek uvalí řízené mechanické podmínky a následně se kvantifikuje výsledné chování. To, jak vzorky reagují, přímo souvisí s jejich fyzikálními vlastnostmi a poskytuje reálný údaj o jejich vnitřní struktuře. 

Analyzátor textury pracuje v tahovém nebo tlakovém režimu a může provádět cyklické zkoušky, při nichž působí deformačním účinkem vícekrát. Přístroj měří zatěžovací sílu, obvykle v gramech, a spojuje ji s deformací kapsle. Výsledky jsou pak prezentovány v grafické podobě jako závislost síly na čase nebo jako závislost síly na vzdálenosti. Během deformace mohou působit různé texturní parametry, které je možné pozorovat na křivce síla-deformace, kterou test generuje. V posledních 40 letech mnoho akademických studií, které využívaly analýzu textury, korelovalo tato chování s jejich senzorickými charakteristikami. 

Zkouška tahu kapsle v tahu 

Vybavení analyzátoru textury tahovým přípravkem s kapslovou smyčkou, jak je znázorněno na fotografii výše, umožňuje porovnávat mechanickou pevnost prázdných obalů kapslí. V praxi se dvě tenké tyče přípravku vloží do jedné poloviny pláště kapsle, obvykle do víčka. Spodní tyč je pak ukotvena k základně přístroje, zatímco horní tyč je připevněna k hnacímu mechanismu analyzátoru. Pohon zvedá horní tyč ustálenou rychlostí, obvykle mezi 0,1 a 1,0 milimetrem za sekundu, čímž se plášť kapsle roztáhne o definovanou vzdálenost. V některých případech dojde při zkoušce k protržení pláště. 

Zkouška stlačením 

Analyzátor textury může také měřit pevnost v tlaku měkké želatinové tobolky (softgel) pomocí dvou zkušebních metod. V prvním případě se ke kvantifikaci pevnosti těsnění používá sonda o průměru 36 milimetrů (obrázek 2) a ve druhém případě - penetračním testu - se pomocí válcové sondy o průměru 2 milimetry určuje bod prasknutí softgelu. Tyto dva testy nejen identifikují slabiny v pevnosti softgelu, ale také simulují okolnosti, za kterých by softgel mohl prasknout během balení nebo přepravy. Při měření pevnosti těsnění jakékoli tobolky - tvrdé nebo měkké - použijte tlakovou sondu, jejíž průměr je větší než průměr tobolky, a orientujte těsnění kolmo k sondě i působící síle. Viz fotografie níže. V tabulce 2 jsou uvedeny výsledky zkoušek tvrdosti měkkých kapslí.

Zkouška pevnosti gelu 

Želatina se používá v mnoha průmyslových odvětvích a v mnoha různých aplikacích a téměř ve všech případech měří výrobce želatiny i koncový uživatel sílu želatiny, která udává její účinnost. Síla gelu závisí do značné míry na síle květu. Fotografie na další straně ukazuje nádobu s bloomem a vzorek želatiny připravený k testování. 

Pomocí analyzátoru textury vybaveného standardní sondou na bloom, lahvemi na bloom a želatinovou lázní můžete provádět jednoduché testy a rychle a přesně stanovit pevnost gelu, která se měří jako síla potřebná k deformaci gelu na určitou vzdálenost.

Analyzátor textury lze použít ke kvantifikaci pevnosti želatiny podle britské standardní metody “Odběr vzorků a zkoušení želatiny” (BS757: 1975) nebo s použitím norem Amerického institutu výrobců želatiny (GMIA) nebo Evropských výrobců želatiny, kteří v roce 1998 přijali normu GMIA. V důsledku toho všechny současné metody specifikují použití válcové sondy s plochým povrchem o průměru 12,7 milimetru a ostrým okrajem. (Evropská metoda specifikuje sondu s malým poloměrem místo ostré hrany.) 

Tuto metodu lze použít i u jiných materiálů na obal tobolek, jako je HPMC. Při testování vzorků s vysokou mechanickou pevností zvažte použití siloměru s větší kapacitou. Stejně tak u vzorků s vysoce elastickou složkou může být nutné prodloužit zkušební vzdálenost. 

Závěr 

Díky identifikaci klíčových vlastností, které ovlivňují výsledný produkt, je analýza textury nedílnou součástí výzkumu a vývoje, optimalizace procesů a výroby. Pomáhá při rozhodování v počátečních fázích vývoje a zajišťuje kontrolu procesu na lince. Stanovením vysokých a nízkých mezí přijatelnosti umožňuje analýza textury optimalizovat výrobu a snížit množství odpadu. 

Výzvy spojené s vývojem metod rozpouštění pro měkké želatinové tobolky

Noyes a Whitney poprvé zdokumentovali studium procesu rozpouštění v roce 1897 jako obor fyzikální chemie, který byl později napodoben ve farmacii vzhledem k jeho významu při podávání léčiv [74]. Rozpouštění pevných lékových forem přitáhlo pozornost, když si v 50. letech 20. století uvědomili důležitost rozpouštění léčiv týkajících se biologické dostupnosti s tím, že pouze rozpuštěná léčiva mohou difundovat lidským tělem [74,75,76,77,78]. Špatná rozpustnost léčiva a nízká rychlost rozpouštění potenciálně vedou k nedostatečné dostupnosti léčiva v místě účinku a následnému selhání terapeutické účinnosti in vivo. To je nezávislé na tom, že by léčivo mohlo mít ideální strukturu pro cílové místo. V podstatě platí, že pokud je léčivo příliš nerozpustné, nemůže se nikdy dostat do cílového místa a nebude mít žádný terapeutický význam. Charakterizace rozpouštění léčiva z dané lékové formy má zásadní význam pro úspěšný vývoj léčivého přípravku. Tento oddíl pojednává o současném stavu rozpouštění SGC a různých praktických koncepcích vývoje metod rozpouštění pro SGC.

Zkouška rozpouštění je oficiální zkouška používaná k hodnocení rychlosti uvolňování léčiva z lékové formy do rozpouštěcího média nebo rozpouštědla za standardizovaných podmínek rozhraní kapalina/pevná látka, teploty, rychlosti pádla nebo složení rozpouštědla. Testování rozpouštění se stalo důležitým pro měření rychlosti a rozsahu uvolňování API z různých lékových forem in vitro, včetně SGC. Rozpouštění lze popsat jako proces, při kterém se molekuly rozpuštěné látky (např. API) rozpouštějí v rozpouštědle za vzniku roztoku. Účinnost lékové formy in vivo závisí na její schopnosti uvolňovat léčivo pro systémovou absorpci. Rozpouštění SGC prochází třemi hlavními kroky, z nichž prvním je bobtnání a prasknutí želatinového obalu, následuje uvolnění a disperze náplně a nakonec rozpouštění účinné látky (účinných látek) v rozpouštěcím médiu ( ). Tyto procesy probíhají postupně, a proto nejpomalejší krok určuje rychlost rozpouštění SGC. Nejpomalejší krok v tomto případě řídí celkovou rychlost a rozsah absorpce léčiva. Ten se však u jednotlivých léčiv liší. U špatně rozpustných léčiv, zejména BCS II a IV, bude jejich rozpouštění rychlost limitujícím krokem v procesu absorpce. Na druhou stranu u léčiv, která mají vysokou rozpustnost, bude jejich rozpouštění rychlé a rychlost a rozsah absorpce mohou být ovlivněny dalšími faktory, např. propustností membrán, degradací enzymů v GIT nebo metabolismem prvního průchodu.

Zásadním požadavkem na léčivé přípravky je, aby uvolňovaly API in vivo předvídatelnou rychlostí [ 9 , 82 , 83 ]. Kinetika uvolňování léčiva se řídí mechanismem uvolňování systému, jako je difuze inertní matricí, difuze přes gel, osmotické uvolňování, iontová výměna nebo systémy pro podávání citlivé na pH. Mezi různými mechanismy, které se podílejí na uvolňování API, je difúze hlavním mechanismem uvolňování a v každém systému probíhá v různé míře. Modely uvolňování rozpuštěných látek ve fyzikální chemii předcházely vývoji systémů pro dodávání léčiv o mnoho let [ 77 , 78 ]. V roce 1961 Higuchi představil matematický model uvolňování léčiv pro systémy řízené difuzí [ 84 ]. Autor analyzoval kinetiku uvolňování masti za předpokladu, že je homogenně dispergovaná a uvolňuje se v planární matrici a v médiu. Podle modelu je mechanismus uvolňování úměrný druhé odmocnině z času [ 85 ]. Tento model se doporučuje pro počáteční 60% křivku uvolňování vzhledem k jeho přibližnému charakteru. Koncem roku 1969 publikoval Wang článek, ve kterém uvažoval dva nezávislé mechanismy transportu, Fickův zákon a relaxaci polymeru na pohybu molekul v matrici [ 86 ]. Poté Peppas v roce 1985 zavedl poloempirickou rovnici, mocninný zákon, pro zobecněný popis uvolňování léčiv z polymerních zařízení [ 87 , 88 ].

Dalším pojmem, který je zde třeba představit, je fenomén uvolňování léčiva. Rychlost rozpouštění léčiva a rychlost uvolňování léčiva jsou zcela odlišné. Uvolňováním léčiva se rozumí proces, při kterém se léčivo v léčivém přípravku uvolňuje v prostředí rozpouštění nebo v místě absorpce difuzí nebo rozpouštěním léčivého přípravku. V závislosti na fyzikální formě API v léčivém přípravku může být uvolňování API pomalé nebo okamžité. Jak bylo popsáno v předchozí části, rozpouštění je proces, při kterém se molekuly rozpuštěné látky rozpouštějí v rozpouštědlech v závislosti na čase. Na druhé straně termín “uvolňování” nejčastěji označuje mnohem komplexnější jev. Uvolňování zahrnuje rozpouštění tobolek jako jeden z několika kroků. Při kontaktu s vodným prostředím proniká voda do měkkého želatinového obalu a alespoň částečně rozpouští API [ 81 ]. Rozpuštěná API pak difunduje ven přes obal tobolky v důsledku koncentračních gradientů. Kromě toho může želatinová skořápka výrazně nabobtnat, jakmile je dosaženo kritického obsahu vody, což povede k prasknutí skořápky, následované disperzí a případným rozpuštěním v uvolňovacím médiu. Do procesu uvolňování API z léčivých přípravků SGC je tedy zapojeno několik kroků, přičemž pouze jedním z nich je rozpouštění léčiva.

Rychlost rozpouštění léčivého přípravku v každém rozpouštědle je definována jako rychlost přechodu jednotlivých molekul léčiva z pevných částic do roztoku jako jednotlivých molekul a lze ji vyjádřit jako koncentraci rozpuštěného API za daný časový interval. Rychlost rozpouštění se může lišit v závislosti na formě API, např. amorfní forma má obvykle rychlejší rozpouštění než krystalické formy API [ 79 , 80 ].

Další důležitou termodynamickou vlastností v diskusi o procesech rozpouštění je rozpustnost, kterou lze vyjádřit několika způsoby, mimo jiné molaritou, molalitou, molárním zlomkem, molárním poměrem a částicemi na milion. Pro ilustraci, v případě molekuly léčiva, uvažujme přebytečné množství pevné látky, které je vystaveno fázi rozpouštědla při definované teplotě a tlaku. V rovnovážném stavu se počet molekul léčiva přecházejících do roztoku rovná počtu molekul léčiva, které se znovu vysráží. Za těchto podmínek je roztok nasycen molekulami léčiva a koncentrace rozpuštěného léčiva za těchto podmínek je definována jako “rovnovážná rozpustnost léčiva” (specifická pro danou teplotu a tlak) [ 89 ]. Je důležité zajistit, aby pevná fáze přítomná na začátku experimentu zůstala po dosažení termodynamické rovnováhy během každého experimentu s rozpustností nezměněna. Stojí za zmínku, že pokud velikost částic nebo přítomnost přísad nebo pH mění vlastní rozpustnost, obvykle se tato hodnota uvádí jako “zdánlivá rozpustnost”, aby se odlišila od rovnovážné hodnoty. Aby se předešlo nejednotnosti ve vykazování údajů o rozpustnosti, musí být uvedena velikost filtrů použitých při separaci rozpuštěných částic léčiva.

Obecná kapitola USP , Rozpad a rozpouštění doplňků stravy, však připouští zkoušku protržením jako zkoušku účinnosti SGC, pokud je obsah tobolky polotuhý nebo tekutý [ 92 ]. Zkouška protržení se provádí pomocí přístroje 2, jak je popsáno v kapitole Rozpouštění v obecné části , při rychlosti otáčení 50 otáček za minutu v 500 ml imerzního média po dobu 15 min. Podle USP , jsou požadavky splněny, pokud všechny testované SGC prasknou za dobu nepřesahující 15 min”. Pokud 1 nebo 2 SGC prasknou za více než 15 min, ale ne za více než 30 min, zkouška se opakuje na dalších 12 SGC: nejvýše 2 z celkového počtu 18 testovaných kapslí prasknou za více než 15, ale ne za více než 30 min. U SGC, které nevyhoví výše uvedeným kritériím přijatelnosti zkoušky na roztržení, se zkouška opakuje s přídavkem papainu do média v množství, které vede k aktivitě nejvýše 550 000 jednotek/l média, nebo s přídavkem bromelainu v množství, které vede k aktivitě nejvýše 30 želatinu štěpících jednotek/l média [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] porovnávali testy prasknutí a rozpadu SGC amantadinu, ženšenu, lněného oleje, pseudoefedrin-hydrochloridu a sójového oleje. Z jejich údajů vyplynulo, že ani test ruptury, ani test dezintegrace nebyl výhodnější než druhý. Test ruptury však dosáhl konečného bodu rychleji než test dezintegrace. V jiné studii Bachour a spol [ 94 ] hodnotili vhodnost testu ruptury pro stabilitní studie SGC obsahujících perorální multivitamíny na bázi oleje. Jejich studie ukázala, že test ruptury je citlivý na podmínky stability a že komerční léčivé přípravky testem ruptury prošly. Všechny vzorky dlouhodobé stability však nevyhověly zkoušce na roztržení při použití podmínek 2. úrovně. To naznačuje, že zkouška na roztržení může být vhodná pro hodnocení vlastností některých léčivých přípravků, což však bude záviset na vlastnostech složek náplně.

Zkouška rozpadu je považována za jednu ze zkoušek účinnosti lékových forem s okamžitým uvolňováním [ 90 ]. Podle USP je dezintegrace definována jako “stav, kdy jakýkoli zbytek jednotky, s výjimkou fragmentů nerozpustného povlaku nebo obalu tobolky, který zůstává na sítku zkušebního přístroje nebo ulpívá na spodním povrchu disku, je-li použit, je měkká hmota bez hmatatelně pevného jádra” [ 91 ]. Požadavky na dezintegraci jsou splněny, pokud se všechny zkušební jednotky zcela rozpadly nebo pokud se během předem stanovené doby rozpadlo nejméně 16 z celkem 18 zkoušených jednotek. To neznamená úplné rozpuštění API nebo léčivého přípravku.

6.5. Praktické koncepty vývoje metody rozpouštění

Testování rozpouštění se používá v průběhu vývoje léčivých přípravků jako ukazatel účinnosti léčivého přípravku. Během vývoje lékové formy se testování disoluce používá k prokázání uvolňování a rovnoměrnosti lékové formy v simulovaném prostředí. Jakmile je pro přípravek stanovena jeho výkonnost, jsou tyto informace pravidelně využívány v průběhu stability, aby se zjistilo, zda se vlastnosti přípravku mění tak, že přípravek nadále funguje nebo přestává fungovat podle požadavků. Výkonnost léčivého přípravku při rozpouštění často ukazuje fyzikální chování; nemusí však nutně indikovat výkonnost in vivo. Proto lze korelaci mezi disolučními a farmakokinetickými údaji použít k prokázání toho, zda má testování disoluce schopnost předpovídat účinnost léčivého přípravku. To se označuje jako stanovení korelace in vitro-in vivo (IVIVC) [95].

Účelem této části je podat přehled praktických koncepcí vývoje metod zkoušení rozpouštění pro SGC. Je důležité si uvědomit, že rozpouštění výrobku vyžaduje, aby proběhla řada fyzikálních změn. Na rozdíl od jiných typických pevných lékových forem musí SGC nejprve dosáhnout bodu, kdy je narušena integrita želatiny a vnější obal praskne, aby se mohl uvolnit materiál náplně. Poté se musí složky náplně v médiu rozptýlit, aby se účinné látky dostaly do roztoku nebo se rovnoměrně rozptýlily v celém médiu ( ). Problém spočívá v tom, že obal tobolky je velmi citlivý na své prostředí a může se měnit vzhledem k tvrdosti, zesíťování a celistvosti švů, což může hrát roli při vnímaných změnách rozpouštění, i když ve skutečnosti jde o změny v době prasknutí. Proto je nezbytné vyvinout strategii rozpouštění, která zohlední rozdíly v integritě obalu tobolky i změny v materiálu náplně.

Vývoj metod rozpouštění je i při pečlivé technice a praxi pracný proces. Je důležité investovat čas do vývoje postupu, který lze efektivně rutinně provádět a spolehlivě opakovat. Farmakopeje vyžadují, aby se při zkouškách rozpouštění stanovilo uvolňování léčiva z lékové formy v prostředí s pH od 1,2 do 7,4. V případě, že je léčivo uvolňováno z lékové formy v prostředí s pH od 1,2 do 7,4, je třeba provést zkoušku rozpouštění. Například USP [96] vyžaduje dvoustupňovou disoluční metodu pro pevné perorální lékové formy s enterálním potahem, která prokazuje integritu potahu v kyselém prostředí, obvykle 0,1 N HCl, a následně vystavení prostředí s neutrálním pH, nejlépe s fosfátovým pufrem, přičemž první krok disoluční metody poskytuje informace o kvalitě potahu a možnosti jeho selhání. Lékopis Spojených států amerických (USP) a americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) poskytují pokyny pro vývoj a validaci postupů rozpouštění [96,97]. Většina těchto pokynů se týká pevných perorálních lékových forem, jako jsou tablety a tvrdé želatinové tobolky; tyto metody však nelze bez řádného posouzení extrapolovat na SGC. Volba disoluční metody by měla vycházet z lékové formy a vlastností náplně SGC. ukazuje běžný disoluční přístroj USP používaný při testování disoluce.

 

Vývoj rozlišovacího testu rozpouštění pro SGC vyžaduje zvláštní úvahy a znalosti vlastností želatiny a výplňového materiálu a faktorů, které je ovlivňují. Chování SGC při rozpouštění ovlivňuje několik faktorů, které následně ovlivňují vývoj postupů rozpouštění. Mezi tyto faktory patří fyzikální vlastnosti želatinového obalu, fyzikální a chemické vlastnosti náplňového materiálu, chemické interakce mezi želatinovým obalem a složkami náplně a výměna vlhkosti mezi obalem a náplňovým materiálem. Zejména výměna vlhkosti může potenciálně vést ke křehkosti želatinového obalu a chemické interakce mezi obalem a náplní mohou vést k zesíťování želatiny.

Dvěma klíčovými faktory při navrhování a vývoji metod rozpouštění jsou rozpustnost účinné látky a stabilita roztoku SGC. Pro stanovení vhodného média by mělo být vyhodnoceno několik disolučních médií, aby se určilo to, které dosáhne vhodných podmínek pro potopení. Podmínky propadu lze definovat jako objem média, který je nejméně trojnásobkem nasycené rozpustnosti API, s nejnižším množstvím určeného povrchově aktivního činidla. Tyto studie umožňují optimalizaci a sledování množství povrchově aktivní látky, které je potřebné k rozpouštění náplně v čase, který je relevantní pro zkoušku rozpouštění. Je rozumnější, aby výsledek rozpouštění odrážel vlastnosti API za podmínek propadu; nicméně médium, které nezajišťuje podmínky propadu, může být podle USP přijatelné, pokud je náležitě odůvodněno. Stejně tak musí být při výběru média vyhodnocen a zdůvodněn vliv přídatných látek, jako je koncentrace kyselin a solí, pufrovacích protiiontů a spolurozpouštědel a typy enzymů a jejich aktivita, pokud jsou použity. Zlepšení rozpustnosti API závisí na různých faktorech, včetně povahy povrchově aktivní látky a náplňového materiálu, teploty, pH a iontové síly. Tento vztah by měl být pochopen pro různé povrchově aktivní látky a sloučeniny před provedením rozpouštěcího experimentu.

Mezi typická média pro studie rozpouštění patří: zředěná kyselina chlorovodíková (0,1 N), pufry ve fyziologickém rozmezí pH 1 až 7,5 (tj, fosforečnany, octany nebo citráty), simulovaná žaludeční nebo střevní tekutina (s enzymy nebo bez nich), voda a povrchově aktivní látky, jako jsou Tween, Brij 35, Triton, polysorbát 80, cetyltrimethylbromid amonný (CTAB), laurylsulfát sodný (SLS) a žlučové soli [100]. Některé přípravky SGC mohou obsahovat matrici nebo API, které nejsou rozpustné ve vodě nebo kyselém prostředí, a tudíž nesplňují podmínky pro potopení ve vodném roztoku. V těchto případech mohou být do rozpouštěcího média přidány povrchově aktivní látky s odůvodněnou koncentrací. Volba povrchově aktivní látky a její koncentrace ve vztahu k rozpustnosti a fyzikální stabilitě API je rozhodující a musí být optimalizována, pochopena a odůvodněna. Přidání povrchově aktivní látky by mělo odrážet změny ve složení a interakce mezi složkami náplně a může objasnit chování SGC in vivo.

Povrchově aktivní látky hrají při rozpouštění roli tím, že nahrazují molekuly vody na povrchu částic, což snižuje mezifázové napětí mezi roztokem a povrchem [101]. Amidon a kol. navrhli, že použití médií obsahujících povrchově aktivní látky je vhodnou metodou pro rozpouštění těchto léčiv, protože v trávicí tekutině jsou přítomny různé povrchově aktivní látky, např. žlučové soli, lecitin, cholesterol a jeho estery [102]. Skládají se ze dvou odlišných složek, hydrofilní a hydrofobní, a dělí se do čtyř skupin podle náboje na hydrofilní skupině: aniontové (např. laurylsulfát sodný (SLS)), kationtové (např. cetyltrimethylbromid amonný (CTAB), zwitteriontové (např. alkylbetain) [101] a neiontové (např. Tween a Triton) [103,104]. Rozpouštěcí média obsahující kationtové povrchově aktivní látky lépe rozlišují rychlost rozpouštění kyselých náplní, zatímco aniontové povrchově aktivní látky lépe rozlišují zásadité náplně. Uvádí se, že SLS je nejčastěji používanou povrchově aktivní látkou ve studiích rozpouštění [100]. Rozpustnost a zvýšení rychlosti rozpouštění povrchově aktivními látkami jsou funkcí koncentrace povrchově aktivní látky a velikosti micely a její stability, přičemž všechny tyto faktory lze vztahovat ke kritické koncentraci micel (CMC) [105]. CMC je definována jako minimální koncentrace monomeru povrchově aktivní látky, při které dochází k agregaci do micel, a je charakteristická pro každou povrchově aktivní látku. Nižší hodnota CMC pro danou povrchově aktivní látku znamená, že micely jsou stabilnější [106]. Kromě toho může znalost molekulární struktury povrchově aktivní látky poskytnout informace o velikosti micel.

Je důležité si uvědomit, že přidání povrchově aktivní látky do média pro rozpouštění může někdy způsobit snížení rychlosti rozpouštění některých léčivých přípravků a v některých případech může také zkreslit píky léčiva při analýze vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ( ). V předchozí studii [63] bylo zjištěno, že SGC s okamžitým uvolňováním obsahující špatně rozpustné léčivo, loratadin, vykazoval v přítomnosti SLS zkreslení píků. Podobné pozorování poklesu rozpustnosti želatinových tobolek se SLS při nižším pH zaznamenaly i další výzkumné skupiny [107,108].

Vývoj simulovaných tekutin pro testování rozpouštění vyžaduje znalost fyziologických podmínek GIT. Je důležité si uvědomit, že GIT je komplexní a má regionální závislost absorpce léčiv [109]. Mezi několik fyziologických faktorů, které mohou ovlivnit proces rozpouštění in vivo, patří: povrchově aktivní látky v žaludeční šťávě a žluči, viskozita obsahu GIT, pohybové vzorce GIT, sekrece GIT, pH, pufrovací kapacita a současné podávání tekutin nebo potravy [110]. Vertzoni et al. [111] vyvinuli simulovanou žaludeční tekutinu nalačno (FaSSGF) obsahující taurocholát sodný, lecitin a pepsin při pH 6,5 s cílem posoudit její význam pro rozpouštění lipofilních sloučenin in vivo. Autoři dospěli k závěru, že simulace žaludečního obsahu je nezbytná pro posouzení absorpčního profilu lipofilních slabých bází. Přehled složení běžných biorelevantních disolučních médií in vitro podávají Klein [112] a Galia et al [113]. Stejně tak musí simulovaná disoluční média zohledňovat vývojové změny ve složení gastrointestinální tekutiny, protože ty mohou vést k rozdílům v luminální rozpustnosti léčiv u dětí a dospělých. Proto je hodnocení věkově specifických změn parametrů gastrointestinální tekutiny (tj. koncentrace pepsinu, žlučových kyselin, luminální viskozity, pH, osmolality atd.) velmi důležité pro definování složení biorelevantních disolučních médií v pediatrii [114]. Kromě toho má starší populace se zdravotními potížemi, jako je hypochlorhydrie a achlorhydrie, zvýšené žaludeční pH [115]. Proto může být nutné simulovaná disoluční média u této populace upravit tak, aby zohledňovala toto zvýšené pH.

Výběr rozpouštěcího zařízení je dalším kritickým krokem při hodnocení rozpouštění SGC, protože účinnost míchání obsahu náplně s médiem je do značné míry ovlivněna hydrodynamikou míchání, zejména proměnnými, jako je rychlost otáčení lopatek. Dvěma běžně používanými metodami pro hodnocení rozpouštěcích vlastností SGC jsou pádlová a košová metoda.

Výhodou košového přístroje je, že uzavírá SGC. Tuto metodu lze zvolit, pokud jsou SGC naplněny materiálem, který má specifickou hmotnost menší než voda, přičemž koše zabraňují tomu, aby SGC a jeho součásti plavaly v médiu. Jedním z častých problémů pozorovaných při použití košíku je, že během rozpouštěcího experimentu se může měkký gelový obal rozpadnout na měkkou a lepkavou hmotu, která může ucpat síťku košíku, což způsobuje vysokou variabilitu výsledků. Navíc, pokud je náplň hydrofobní, tj. náplň na bázi oleje, nemusí dojít k disperzi do jemných kapiček, které mohou projít sítem koše, což vede ke zpoždění rozpouštění, které neodpovídá skutečným vlastnostem SGC. Ke zmírnění tohoto problému by bylo alternativou použití koše s většími póry, tj. s velikostí ok 20 nebo 10 [116]. Pillay a Fassihi použili metodu rotujícího koše k hodnocení rozpouštění SGC na bázi lipidů nifedipinu. Jejich údaje ukázaly, že po šesti hodinách testu rozpouštění byla většina viskózní olejové náplně přípravku stále zapletena v koších, což vedlo k selhání rozpouštění [55]. To bylo přičítáno použití standardního disolučního koše s velikostí pórů 40 ok v kombinaci s nevhodnými hydrodynamickými podmínkami uvnitř koše. Když však byl test rozpouštění zopakován s použitím nově navrženého rozpouštěcího přístroje, v tomto případě vykazovaly nifedipinové SGC nejlepší profily rozpouštění.

Metoda pádla představuje přibližně 70% metod rozpouštění používaných u komerčních léčivých přípravků schválených FDA [100]. Při této metodě se nepoužívá síťový košík k zachycení tobolek, a proto je častým počátečním problémem pozorovaným při této metodě vyplavení SGC na povrch disolučního média po jeho rozlomení. V těchto případech lze k uzavření měkkých gelů a jejich udržení na dně nádoby použít drátěné cívky, známé také jako sinkery [117]. To umožňuje lepší vystavení náplně médiu (při prasknutí obalu) a pomáhá zabránit přilepení kapsle ke stěnám nádoby. Tvar a velikost sinkeru by měly být pečlivě zvoleny, protože mohou ovlivnit proces rozpouštění, zejména v případech, kdy SGC při setkání s rozpouštěcím médiem nabobtnají. V předchozí studii se ukázalo, že rychlost rozpouštění získaná metodou pádla byla rychlejší, vysoce variabilní v nižších časových bodech než rychlost získaná pomocí košíku. Naproti tomu údaje získané pomocí disolučního přístroje s košíkem ukázaly, že tato metoda je selektivnější a má menší variabilitu, pokud jde o profil uvolňování API [63]. ukazuje příklady SGC, které jsou komerčně dostupné, a jejich disoluční metody. Jiné výzkumné skupiny hodnotily možnost použití USP III při hodnocení rozpouštění SGC. Monterroza a Ponce De León [118] vyvinuli diskriminační metodu rozpouštění SGC obsahujících olejovou suspenzi mikronizovaného progesteronu. Porovnávali disoluční profily vytvořené pomocí USP 1, 2 a 3. Po předběžných testech metody USP 1 a USP 2 nedosáhly cíle uvolnit více než 85% API za méně než 90 min. Metoda USP 3 však ukázala slibnou perspektivu uvolnění více než 85% API za méně než 90 min v přítomnosti 250 ml 4% SLS ve fosfátu o pH 6,8.

 

V některých případech, například u potahovaných SGC, je třeba vyvinout dvoustupňovou nebo dvouúrovňovou techniku rozpouštění [120,121,122]. Účelem této metody je posoudit integritu potahu v kyselých podmínkách žaludku a změřit uvolňování léčiva v nižších částech GIT, které mají téměř neutrální pH. Ruční provádění dvoustupňového testu rozpouštění je pracné a vyžaduje dobře vyškolené analytiky. Vyžaduje například předehřátí druhého roztoku média, úpravu média přidáním druhé části roztoku a také úpravu a potvrzení pH pro šest nádobek během 5 min. Obvykle existují dva přístupy k úpravě média známé jako přidávání média nebo výměna média. Oba přístupy mohou například začínat kyselým krokem, jako je 0,1 N kyselina chlorovodíková, po určitou dobu, po němž následuje pufrovací krok, jako je fosfátový pufr o pH 6,8. V obou případech je možné měnit médium za jiné. Konkrétní doba se volí podle potřeby pro jednotlivé léčivé přípravky. Při použití obou přístupů musí být úprava pH provedena kontrolovaným a reprodukovatelným způsobem prostřednictvím předehřátého média. Operace přidání a úpravy pH musí být provedena do 5 min [123]. Zhao a spolupracovníci popsali dvoustupňovou metodu rozpouštění pomocí přidávání média a pádlového přístroje, při níž byla do média zahrnuta povrchově aktivní látka Tween 80, aby se v první fázi zvýšila rozpustnost API [124]. Vyvinutá disoluční metoda byla schopna rozlišit změny ve složení, výrobním procesu a stabilitě léčivého přípravku. Při vývoji dvoustupňového postupu rozpouštění je třeba pečlivě prozkoumat několik faktorů, aby bylo možné stanovit vhodné médium. Nejkritičtějším krokem je pečlivě vyhodnotit různá média a určit to, které dosáhne podmínek potopení. Náplň může mít rozpustnost závislou na pH, proto je třeba provést vyhodnocení rozpustnosti sloučeniny v kyselém i neutrálním médiu. Běžně používanými médii jsou například 0,1 N HCl a 50 mM fosfátový pufr s pH 6,8.

Technika přidávání média, která se používá pro dvoustupňové rozpouštění u kapslí s enterickým obalem nebo pro dvoustupňové testování rozpouštění, používá pádlové nebo košové přístroje. Tento přístup vyžaduje přidání relativně malého množství média do každé nádoby v krátkém čase. Obecně se běžně používají disoluční objemy v rozmezí 500 až 1000 ml, přičemž u léčivých přípravků schválených FDA se nejčastěji používá 900 ml [100]. Disoluční objemy by však měly být definovány podmínkami potopení. Pro vývoj robustní dvoustupňové metody rozpouštění, kterou lze přenést do kontroly kvality, se upřednostňuje metoda přídavku média, kdy lze k počátečnímu objemu 700 ml přidat objem např. 200 ml pro úpravu pH a poté přidat povrchově aktivní látku, případně enzym, v závislosti na léčivém přípravku v měkkých želatinových kapslích [124]. Kromě toho je třeba přidat přesný objem média, aby se zajistilo, že nedojde k objemové chybě. Stejně tak se při přidávání média musí zohlednit konečné požadované pH konečného objemu. Tato technika je pro SGC méně invazivní a je snazší ji provést v krátkém čase při provádění více šarží. Tento přístup je také méně náročný na pracovní sílu a umožňuje vyšší průchodnost odběru vzorků během běhu experimentu. Pro použití v léčivých přípravcích s enterickým potahem by měla být API rozpustná až do úrovně specifikace v médiu prvního kroku, aby bylo možné zjistit poruchu potahu. Například pokud je specifikační úroveň pro první krok nejvýše 10% uvolněné látky, pak toto médium musí být schopno rozpustit alespoň 10% účinné látky v léčivém přípravku v měkkých želatinových kapslích. Pokud není plnicí materiál rozpustný v médiu prvního kroku, lze přidat povrchově aktivní látku, která rozpustí alespoň 10% účinné látky v plnicím materiálu [124]. Pro použití při dvoustupňovém rozpouštění by plnicí materiál vyžadoval přítomnost povrchově aktivní látky, aby splnil požadavky na rozpustnost, ale také potřebuje enzym k překonání síťování.

U metody výměny média používané pro kapsle s enterickým obalem se po prvním kroku kyselé médium vypustí a do stejné nádoby se pro pufrovací fázi přidá plné množství pufru o pH 6,8, který byl ekvilibrován za podobných podmínek. Během výměny média by neměla být narušena léková forma. Metoda úplné výměny média se podobá postupu přidávání média v tom, že se kapsle nejprve zavedou do kyselého média. Na konci prvního kroku se odebere vzorek pro analýzu a poté se léková forma z kyselého prostředí vyjme. Technika odstraňování lékové formy závisí na typu rozpouštěcího přístroje. Dávkové formy mohou být ručně přemístěny z jedné nádoby do druhé. Alternativně lze vyjmout celou nádobu obsahující kyselinu a nahradit ji jinou nádobou obsahující pufr a lékovou formu přenést do nové nádoby. Kvalita lékové formy SGCs je zajištěna splněním kritérií přijatelnosti USP pro kyselý stupeň, tj. během prvního stupně vyvinuté disoluční techniky se z léčivého přípravku uvolní méně než 10% API, a proto se má za to, že potah prošel zkouškou kyselého stupně. Pokud každá uvolněná jednotka není menší než Q + 5% pro pufrovací fázi, pak měkká gelová léková forma prošla druhým krokem rozpouštění [125]. Q představuje množství účinné látky rozpuštěné v disolučním médiu, vyjádřené jako procento značeného obsahu. Aby se překonaly problémy spojené s manuální manipulací při přidávání pufrovacích roztoků a úpravě pH během dvoustupňového testování rozpouštění, vyvinuly jiné výzkumné skupiny poloautomatické rozpouštěcí systémy pro tato měření [125]. Technika výměny média je pro SGC náročná, zejména pokud tobolky změkly v důsledku působení kapaliny, samotné namáčení způsobí určité změkčení, ale nemusí způsobit prasknutí tobolky. Proto může být přenesení kapsle nebo vyjmutí média bez narušení pláště obtížné kvůli mechanickému namáhání.

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) vypracovala vlastní pokyny pro zkoušky disoluce in vitro pro léčivé přípravky s okamžitým uvolňováním [126]. V pokynech k rozpouštění EMA popisuje specifikace pro množství účinné látky rozpuštěné za určitou dobu, které je na etiketě přípravku vyjádřeno jako procento API. Cílem pokynů je stanovit specifikace k zajištění konzistence jednotlivých šarží a upozornit na možné problémy s biologickou dostupností in vivo. Pokyny pro pevné léčivé přípravky s okamžitým uvolňováním (IR) z Evropského lékopisu (Ph. Eur. 5.17.1) mají oproti specifikacím FDA určité odlišnosti. Z farmaceutického hlediska Evropský lékopis (Ph. Eur.) uvádí, že IR přípravky by měly obvykle dosáhnout in vitro rozpuštění alespoň 80% léčivé látky během nejvýše 45 min. Na základě pokynů USP by se však obecně mělo uvolnit 85% nebo více léčivé látky během 30 až 45 min.

Metody rozpouštění SGC musí zohlednit také aspekt zesíťování želatiny související se stářím, které ovlivňuje rozpouštěcí vlastnosti. USP povoluje použití dvoustupňového hodnocení tvrdých a SGC, pokud jsou přítomny důkazy o zesíťování. Důkazy o zesíťování se obvykle objevují na základě vizuálních pozorování během provádění zkoušek rozpouštění. To vychází ze skutečnosti, že obecné kapitoly USP o rozpouštění a také o rozpadu a rozpouštění doplňků stravy , umožňují přidání různých enzymů na základě pH rozpouštěcího média, pokud tvrdé nebo SGC a želatinové potahované tablety nevyhovují specifikacím pro rozpouštění nebo pro řešení potenciálních problémů se síťováním [127]. Důkazy o zesíťování mohou mít podobu špatně rozpustného želatinového obalu nebo tvorby pelikuly, která se po rozpuštění obalu jeví jako váček obklopující a obsahující náplňový materiál (viz oddíl 8). K překonání zesíťování by dvoustupňová zkouška rozpouštění zahrnovala přidání proteolytických enzymů, jako je pepsin, papain, bromelain nebo pankreatin, do rozpouštěcího média a opakování rozpouštění [128]. Tyto enzymy účinně štěpí peptidové vazby mezi aminokyselinami tvořícími želatinová vlákna ve skořápce. Použití enzymů pro rozpouštění je třeba provádět opatrně, protože enzymy vyžadují značné mechanické promíchání, aby se dostaly do roztoku, jsou v roztoku minimálně stabilní a mohou být ovlivněny dalšími složkami média, jako jsou povrchově aktivní látky. Pokud se v médiu použije povrchově aktivní látka denaturující bílkoviny [129], musí se provést dvoustupňová metoda 2. stupně. První krok zahrnuje rozpuštění obalu kapsle pomocí média obsahujícího enzym a bez povrchově aktivní látky jako předúpravy. Po rozpuštění obalu tobolky se přidá médium obsahující povrchově aktivní látku k dokončení rozpuštění a solubilizace náplně a účinné léčivé látky. Bylo zjištěno, že použití trávicího enzymu při provádění studie rozpouštění a následné použití povrchově aktivní látky vykazuje lepší účinek při dvoustupňové metodě [130].

Dalším důležitým aspektem, který stojí za diskusi v souvislosti s rozpouštěním SGC, je koncept korelace in vitro-in vivo (IVIVC). Ten se obvykle používá ke stanovení vztahu mezi odezvou in vivo (např. množstvím absorbovaného léčiva) a fyzikálně-chemickou vlastností lékové formy in vitro. Hlavním cílem tohoto konceptu je ujistit se, že vlastnosti in vitro dvou nebo více šarží téhož léčivého přípravku se v podmínkách in vivo chovají podobně. Proto je tento vztah zásadně důležitý pro řízení procesů vývoje a schvalování léčivých přípravků, které mají napodobovat uvolňování léčiva in vivo. Byly provedeny různé studie IVIVC SGC a některé z nich prokázaly dobré korelace. Meyer et al [53] hodnotili, zda změny v rozpouštění tvrdých a měkkých želatinových tobolek s paracetamolem in vitro v důsledku zesíťování želatiny předpovídají změny v biologické dostupnosti tobolek v podmínkách in vivo. Jejich údaje ukázaly, že rychlost rozpouštění tvrdých a SGC in vitro se v důsledku zesíťování snížila. Na druhou stranu studie bioekvivalence ukázaly, že tvrdé i SGC, které nesplnily specifikaci rozpouštění podle USP ve vodě, ale vyhověly při testování v SGF obsahujícím pepsin, byly bioekvivalentní s kontrolními tobolkami bez napětí. Na základě parametrů plazmatické koncentrace nebyly tobolky, které byly zesíťovány v největší míře, bioekvivalentní s nezatíženými kontrolními tobolkami. V jiné studii se Nishimura a kol [131] pokusili předpovědět plazmatické koncentrace léčiva u lidí u SGC obsahujících špatně rozpustné léčivo, kyselinu arundovou. SGC byly skladovány při krátkodobých a dlouhodobých podmínkách, tj. při 15 °C po dobu 3 měsíců a při 25 °C (relativní vlhkost (RH) 60%) po dobu 30 měsíců. Autoři prokázali, že údaje o rozpouštění in vitro získané s rozpouštěcím médiem obsahujícím povrchově aktivní látku (tj. 2% SLS, pH 6,8) byly účinnější při předpovědi plazmatických koncentrací léčiva po perorálním podání SGC za obou podmínek skladování. Podobně Rossi et al [132] vyvinuli a validovali test disoluce pro SGC s ritonavirem na základě farmakokinetických údajů in vivo u lidí. Autoři použili metodu USP II s 900 ml disolučního média obsahujícího vodu s 0,3%, 0,5%, 0,7% nebo 1% (w/v) SLS při rychlosti rotace 25 otáček za minutu. Jejich údaje ukázaly silnou korelaci úrovně A mezi procentem rozpuštěného léčiva oproti procentu absorbovaného léčiva. Významné korelace in vitro-in vivo bylo dosaženo při použití rozpouštěcího média obsahujícího vodu s 0,7% SLS. V jiné podobné studii Donato a kol [133] uvedli podobné výsledky vývoje a validace testu rozpouštění lopinaviru, léčiva špatně rozpustného ve vodě, v měkkých gelových tobolkách na základě údajů in vivo. V této práci bylo vyvinuto nové složení lopinaviru a jeho disoluční testy byly validovány na základě údajů in vivo. Všechny formulace byly hodnoceny na rozpouštění in vitro s obsahem 2,3% SLS při pH 6,0 a USP 1 při 25 otáčkách za minutu. Za těchto podmínek autoři prokázali silné korelace úrovně A pro rozpuštěnou frakci versus absorbovanou frakci.

Skupina má mnoho patentů v oblasti Tester tvrdosti želatinových kapslí,Automatický tester tvrdosti kapslí,Tester zdravotnických prostředků,Výrobce nástrojů pro testování lékařských výrobků,Motorizovaná zkoušečka krouticího momentu uzávěru,Tester kontejnerů,Tester tloušťky tkaniny,Digitální testovací stojan,Vertikální tahová zkouška, a díky podpoře inženýrů konstrukce a včasnému poprodejnímu servisu si společnost vybudovala vedoucí postavení v oboru.

Pokud máte zájem o další informace o tomto produktu, neváhejte nás kontaktovat. Doporučujeme vám další oblíbené produkty: tester tvrdosti kapslí