Hvad er en softgel? Kapselhårdhed tester? Bløde gelatinekapsler skal testes for elasticitet, før de pakkes. Det er her, der er brug for testeren, og ikke en hvilken som helst almindelig tester.
Producenterne af kapslerne har brug for en pålidelig softgel-kapselhårdhedstester for at sikre, at deres produkter har bestået den fastsatte industristandardkvalitet, før de frigiver produkterne til den forbrugende offentlighed.
Resultatet vil vise, om kapslen har grønt lys til at blive pakket eller ej. På den måde kan gentagne fejl under pakningen, som kan betyde ekstra omkostninger for producenten, forhindres.
Gelomat sigter mod at opnå de højeste kvalitetsstandarder i test af gelatinekapsler
Mere om Soft Gel-kapsler
Der er fastsat regler for brugen af agelatins hårdhedstester i kapselprodukter. Typisk afhænger antallet af tests, der kræves, af kapslernes enhedsdosis. Det giver dog mange andre fordele, som denne artikel vil se nærmere på.
Men først skal du vide, hvad du skal vide om softgel-kapsler. Disse produkter bruges hovedsageligt i medicin, mineraltilskud og vitaminer. Kapslen eller mikrokapslerne er pakket med aktive ingredienser indeni for at beskytte produktet mod en række forskellige faktorer.
Disse aktive ingredienser frigives ved diffusion, smeltning, opløsning eller brud, når en person putter kapslen i munden. Hvor langsomt eller hurtigt de aktive ingredienser frigives, afhænger af kapselvæggens styrke.
Bløde gelekapsler, også kaldet gelekapsler eller gelatinekapsler, er lavet af dyreknogler og hudkollagen, der fremstilles til gelatine. Der findes også vegetariske eller vegetabilske kapsler lavet af cellulose, som bruger HPMC eller hydroxypropylmethylcellulose som hovedingrediens. Det er dog mere omkostningseffektivt at fremstille gelekapsler, og derfor er den mere udbredt end den anden type.
Der findes to slags gelatinekapsler - med blød skal og med hård skal.
Kapsler med blød skal har olier eller bruger aktive ingredienser, der er suspenderet eller opløst i olie.
Kapsler med hård skal har miniaturepiller eller tørre, pulveriserede ingredienser. De er lavet i to halvdele: Den ene halvdel indeholder medicinen, og den anden halvdel har en større diameter og bruges som hætte til at forsegle kapslen.
Alt om Gelomat-kapslen Hårdhedstester
Gelomat er et apparat, der bruges til automatisk at teste kapslers hårdhed. Den fungerer til både soft get og almindelige kapsler. Den er i stand til at udføre hårdhedstesten på spiselig gelatine, plasticine, gelatinekapsler og andre materialer. Den leveres med et standardtesthoved, men der kan tilføjes andet tilbehør for at opgradere enheden og øge dens effektivitet.
Gelomat har til formål at opnå de højeste kvalitetsstandarder for test af gelatinekapsler. Den er udviklet ved hjælp af den nyeste F&U-teknologi og et topmoderne system. Apparatet kan udstyres med testhoveder, der varierer i belastningskapacitet: 0-2N og 0-20N. Operatøren kan vælge mellem hovederne og udskifte dem efter behov og krav.
De største fordele ved en pålidelig softgelkapsel-hårdhedstester
1. Ikke-destruktiv løsning
Gelomat er en ikke-destruktiv løsning til at teste hårdheden af bløde gelekapsler. Ud over bløde gelekapsler og gelatine kan den også måle modstanden og hårdheden af agar, paintball, legedej og meget mere. De digitale målesystemer og enhedens unikke design sikrer det mest pålidelige og højeste niveau af målepræcision.
Ud over at bruge standardmålehovedet fra 0-2N eller 0-20N kan operatøren vælge at påsætte Centrofix eller Rotofix. Centrofix er et prøvefikstur, der betjenes manuelt. Rotofix er en positioneringsenhed, der fungerer automatisk. Brugeren kan udføre funktioner ved hjælp af softwaren, herunder oprettelse af batchmapper, visning af histogrammer, lagring af data, analyse af resultaterne og meget mere.
Hvorfor alt det postyr med at teste softgel-kapsler? Indkapslingsprocessen er omhyggelig, men den fokuserer på formen. Den sikrer, at kapslen er formet og kan holde på fyldet. Når kapslerne har gennemgået alle de nødvendige trin for at opnå deres endelige form, er testen færdig.
Her kan du se, hvordan du laver soft gel-kapsler:
En tromle i rustfrit stål med en diameter på 24 tommer drejer langsomt rundt, mens den varme flydende gelatine hældes på.
Tromlen udsættes for kompressorens strømningshastighed på 400 kubikfod pr. minut med en lufttemperatur på op til 590 °F ved 20 procent RH.
Mens tromlen fortsætter med at rotere, størkner gelatinen med den kølige, tørre luft, indtil et elastisk og klæbrigt bånd ruller over den anden ende.
Det tynde bånd er det, der danner kapslerne. Processen foregår automatisk.
Kapslerne er fyldt med producentens produkter, f.eks. vitaminer, medicin, kosttilskud og meget mere.
De fyldte kapsler forsegles og lægges i en bakke.
De fyldte kapsler er stadig fugtige og bløde, så de overføres til kamre eller tørretromler.
Tørretiden afhænger af mange faktorer, bl.a. den tid, det tager at fjerne fugten, antallet af kapsler og kapslernes størrelse.
Så omhyggeligt er det at forme de bløde gelekapsler. Temperaturen på den luft, som tromlen udsættes for under hældeprocessen, er afgørende, da den kan få gelerne til at blive for sprøde eller stivne for hurtigt. Begge dele kan betyde, at man må stoppe produktionen og gentage processen fra starten.
Når lufthastigheden er for høj, vil gelekapslernes tykkelse eller tyndhed ikke være ensartet. Hvis den derimod er for lav, og luftfugtigheden og -temperaturen er for høj, vil gelatinen have svært ved at størkne.
Omgivelsernes temperatur skal løbende kontrolleres under tørringen. Den ideelle luftfugtighed er 20 gram pr. kilo luft og et dugpunkt på 25° F.
Når kapslerne er helt tørrede, testes de med en softgelkapsel-hårdhedstester som Gelomat. Selv da vil antallet af kapsler, der i sidste ende vil blive solgt til markedet, afhænge af testresultaterne. Dette sikrer, at den bevarede beholdning er af værdi og ikke kompromitterer producentens navn.
Hvorfor er det vigtigt, at enheden er meget reproducerbar? Kapslerne testes i batches, og hver enkelt i batchen skal have samme egenskaber og hårdhed som de øvrige.
2. Testeren er bygget med henblik på holdbarhed og nøjagtighed
Denne gelatinehårdhedstester er udviklet med den højeste standardnøjagtighed, der findes for en tyskproduceret enhed. Den er også meget reproducerbar.
Hvorfor er det vigtigt, at enheden er meget reproducerbar? Kapslerne testes i batches, og hver enkelt i batchen skal have samme egenskaber og hårdhed som de øvrige.
Du vil ikke have, at forbrugeren ser forskellene og konkluderer, at de blødere er udløbet, eller at de har fået uægte varer. Kun når kapslerne er stærkt replikerede, kan man opnå den højeste grad af pålidelighed.
Inden for videnskaben er reproducerbarhed den sidste og tredje fase af præcisionstesten. For at opnå stabilitet vælges et markørsystem afhængigt af det produkt, der testes. Ved test af gelatinekapsler er den tørre blødgører det passende vægtforhold.
Forholdet mellem tør gelatine og vand er 1:1, og den tørre gelatine svarer til 0,4-0,6:1,0. Når det opnåede vægtforhold er 1,8:1, betyder det, at skallen er blød. Vægtforholdet mellem blødgøreren og gelatinen skal være 0,3:1,0, for at kapslen er i sin hårdeste form.
3. Velegnet til forskellige industrier - medicinalindustrien
En tablet-hårdhedstester bruges primært i den farmaceutiske industri. Denne laboratorietest bestemmer en tablets strukturelle integritet og brudpunkt. Den fastslår, hvordan den ændrer sig under håndtering, emballering, transport og opbevaring. Formen bestemmer en tablets brudpunkt.
Denne type tester har eksisteret siden 1930'erne. Men den blev først patenteret i 1953 af Robert Albrecht og blev kaldt Strong-Cobb-testeren. På det tidspunkt blev den brugt som luftpumpe.
Problemet med de ældre modeller af testerne var inkonsekvens i resultaterne. Det er det, de nyere modeller, såsom Gelomat, har overgået.
Dette er gjort muligt ved at inkludere følgende funktioner i denne velkendte enhed:
Fuld integration af automatisk måleproces
Hysterese-funktion
Giver en høj testeffektivitet og det højeste niveau af nøjagtighed
Tilpassede fastgørelsesanordninger
Praktisk og hurtig dataoverførsel via en USB-port
Brugervenligt system designet til at opfylde repeterbarhed og de højeste standarder for nøjagtighed
Automatisk korrektionsfunktion
Det digitale display viser, når de opnåede værdier er under eller over grænseværdien.
Den digitale displayenhed er i stand til at udføre forskellige funktioner, herunder måling af tid og rækkevidde.
4. Velegnet til forskellige industrier - paintball-industrien
Hvad kan man bruge en hårdhedstester til i paintball-industrien? I lighed med hvad der skal opnås i kapsler, kræver paintballs også en gentagelig og pålidelig metode til at teste ball seizers, barrels og markers. Testsystemet skal sikre nøjagtighed, repeterbarhed og enkelhed.
I denne branche er det afgørende at isolere og definere de uafhængige og afhængige variabler, der påvirker en paintballs bane. Kuglens nøjagtighed afhænger i høj grad af dens kvalitet. Du kan kun skyde kuglen lige, hvis den ikke er opsvulmet, sømmet eller har fordybninger - faktorer, som testeren noterer sig og fjerner.
Ud over kuglens kvalitet er det også løbets hårdhed, der afgør, hvor længe den indvendige finish holder. Hullerne i løbet skal også have tilstrækkelig vinkel og størrelse. Til påfyldning bruger mange producenter trykluft, fordi de finder det mere pålideligt og giver en højere nøjagtighed end CO2.
5. Velegnet til forskellige industrier - kosmetikindustrien
Der er mange produkter i den kosmetiske industri, som vil have gavn af at blive testet for hårdhed. For eksempel gennemgår en kosmetisk foundation testen for at sikre, at den er hård nok, når man trykker på den, og at den opfylder de fastsatte standarder for R&D og kvalitetskontrol. Dette gøres typisk ved hjælp af en tester, der bruger software, kabel, teststand og kraftmåler. Testeren har mekaniske egenskaber, herunder afskalningskraft, kompression og spænding.
Hårdhedstesteren kan også bruges til at sikre kvaliteten af kosmetiske produkter, herunder læbestift, bryn- eller læbepenne samt voks- og cremeprodukter. Mere end hårdheden er industrien afhængig af resultaterne af teksturtesten af produkterne. De skal sikre sig, at kosmetikken føles godt på huden, før de sender den på markedet.
6. Tester materialer for træk og tryk
Når bløde geler testes, kvantificeres kapslens vægstyrke for at bestemme dens brudpunkt. Det afgør også, hvor svag forseglingen eller gelatinefilmen er. Testen udføres for at simulere de faktorer, der kan få kapslen til at sprænge, før den når frem til forbrugeren.
Gelomat påfører kapslerne en trykkraft for at indsamle data om, hvorvidt de har bestået kvalitetskontrollen eller ej. Apparatet tester kapslernes vægstyrke, om de er nok til at bære kapslens form, selv efter at være blevet udsat for eksterne kræfter.
Formålet med anordningen er at sikre, at der ikke kommer lækkende kapsler i hænderne på forbrugerne. Det resulterer i, at forbrugerne får større tillid til producenterne og øger sandsynligheden for, at de vil købe igen.
Hårdhedstest er kun en af de mange tests, som produkter som f.eks. kapsler gennemgår for at gennemføre kvalitetskontrol. Det samme gælder for paintballs og kosmetiske produkter. Alle disse varer, der er beregnet til at blive købt eller forbrugt af forbrugerne, har gennemgået en række tests, før de pakkes og sælges.
For softgel-kapsler gennemgår hvert parti en række tests for at fastslå, at de opfylder standarderne i henhold til, hvordan de annonceres, og at de kan indtages.
7. Bruger den nyeste teknologi
I modsætning til de ældre modeller tilbyder de nyudviklede hårdhedstestere, som f.eks. den tyskproducerede Gelomat, integreret værdi, effektivitet og det nyeste inden for patenteret teknologi. Gelomat kan bruges som kødhårdhedstester, flødehårdhedstester, smørhårdhedstester og meget mere. Det viser, hvor seriøse producenterne er med at sikre, at deres kunder får de bedste produkter.
Gelomat anvender nøjagtige digitale målesystemer og et unikt design for at gøre processen lettere at udføre uden at gå på kompromis med testresultaterne. Gelatinekapsler gennemgår en automatisk måling af deres hårdhed gennem et system, som man kan stole på opnår optimal repeterbarhed og nøjagtighed.
Gelomat-systemet er et af de eneste systemer i verden, der er i stand til at opnå den ultimative fleksibilitet gennem udvikling af tilpassede armaturer og ambolte, der opfylder kundernes unikke testkrav. Det gør Gelomat-systemet til en enestående løsningspakke.
8. Gør det lettere at kvantificere hårdheden i tabletter
Faste tabletter er den mest almindelige doseringsform, der anvendes i lægemidler. Tabletternes hårdhed udgør specifikationerne for produktets kvalitetskontrol og kriterierne for produktudvikling.
Tablettens hårdhedstester skal opnå kvalitetsresultater fra produktet, hvilket betyder, at hver tablet ikke er for blød og ikke for hård.
Når en tablet er for blød, kan det føre til tidlig opløsning, når den er taget af patienten. Det kan ske som følge af svag binding. Derudover kan en tablet, der er for blød, gå i stykker under pakning, coating og andre produktionsfaser.
På den anden side, når tabletten er ekstremt hård, kan det føre til forkert opløsning af den korrekte dosis, når en patient tager den. Problemet kan skyldes, at der er for mange bindinger mellem hjælpestoffer og aktive ingredienser.
Ved at teste tablettens hårdhed kan man se, om produktet kan forbruges og har bestået de højeste kvalitetsstandarder. Men den skal også indeholde alle de mekaniske egenskaber, der er nødvendige for at opnå optimale resultater. Producenten skal sikre sig, at produktet har den rette sammensætning af ingredienser, arten af aktive ingredienser og de anvendte bindemidler. De skal kontrollere disse faktorer, mens de stadig er i produktion, for at øge chancerne for, at de endelige tabletter vil bestå hårdhedstesten.
9. Sikrer streng overholdelse af de nyeste industristandarder
Når det drejer sig om gelatinekapsler, skal de færdige produkter testes. Du har måske allerede hørt om begreber som kapselhårdhedstester eller gelatinehårdhedstester.
Kapslerne gennemgår en række tests for at overholde de lovmæssige krav og kompendiets standarder. Resultaterne af testene afgør, om batchen er godkendt til den tilsigtede brug og markedsføring.
10. Få offentlighedens tillid
Hvorfor er disse tests nødvendige? Disse produkter er i høj grad afhængige af forbrugernes tillid. Utætte kapsler kan have en negativ indvirkning på, hvordan folk ser på produktet og alle andre produkter fra samme producent.
Derfor er det afgørende, at de defekte kapsler ikke kommer på markedet; derfor bruger producenterne en softgelkapsel-hårdhedstester for at sikre, at alle de produkter, de sender på markedet, ikke går på kompromis med deres navn.
Afsluttende tanker
Din kvalitetskontrol vil få mange fordele ved at bruge softgel-hårdhedstesteren, men du er nødt til at stole på de testede kvalitetsenheder. Det er det, Bareiss er kendt for, virksomheden, der har været engageret i teknologi og innovation, siden den blev grundlagt i 1954.
Testning: Hvor lækagesikre er dine kapsler?
Utætte gelatinekapsler svækker forbrugernes tillid til produktet og producenten. For at forhindre, at defekte kapsler kommer på markedet, skal du udvikle tests til at identificere dem. En metode er at bruge et teksturanalyseinstrument, der påfører gelatinekapsler træk- og trykkræfter for at bekræfte, at de har tilstrækkelig vægstyrke til at modstå eksterne kræfter under fremstilling, opbevaring, emballering og transport.
Når man formulerer et kapselprodukt, er det vigtigt at vide, om fyldstoffet - både API og hjælpestoffer - er kompatibelt med gelatineskallen, som består af en blanding af vandopløselige proteiner. Alle stoffer, der indeholder aldehyder (f.eks. formaldehyd), kan få gelatinen til at krydsbinde med lysinrester i og mellem gelatinestrengene. Det gør gelatinestrukturen stivere og bremser dens opløsning. Det er også vigtigt at vide, hvordan et fyldstof vil interagere med gelatineskallens vandindhold. Et meget hygroskopisk fyldstof kan f.eks. absorbere vand fra skallen og gøre den skør og mere tilbøjelig til at gå i stykker.
En teksturanalysator kvantificerer den mekaniske styrke af hårde Gelatinekapsel skal, så man kan vurdere, hvordan forskellige fyldninger påvirker kapslens styrke og stabilitet. Det sker ved at påføre en prøve kontrollerede mekaniske forhold og derefter kvantificere den resulterende adfærd. Prøvernes reaktion hænger direkte sammen med deres fysiske egenskaber og giver en reel indikation af deres indre struktur.
En teksturanalysator fungerer i spændings- eller kompressionstilstand og kan udføre cyklisk testning, hvor den påfører en deformationshandling flere gange. Instrumentet måler belastningskraften, normalt i gram, og forbinder den med kapseldeformationen. Resultaterne præsenteres derefter i et grafisk format som kraft i forhold til tid eller som kraft i forhold til afstand. Forskellige teksturparametre kan være i spil under deformationen, og det er muligt at observere dem i den kraft-deformationskurve, som testen genererer. I de sidste 40 år har mange akademiske studier, der har brugt teksturanalyse, korreleret denne adfærd med deres sensoriske egenskaber.
Kapsel-løkke træktest
Ved at udstyre teksturanalysatoren med et kapsel-loop trækfikstur, som vist på billedet ovenfor, kan du sammenligne den mekaniske styrke af tomme kapselskaller. I praksis sættes armaturets to tynde stænger ind i den ene halvdel af kapselskallen, normalt hætten. Den nederste stang er derefter forankret til instrumentets base, mens den øverste stang er fastgjort til analysatorens drivmekanisme. Drevet løfter den øverste stang med en jævn hastighed, typisk mellem 0,1 og 1,0 millimeter pr. sekund, og strækker kapselskallen en defineret afstand. I nogle tilfælde får testen skallen til at briste.
Kompressionstest
En teksturanalysator kan også måle trykstyrken af en blød gelatinekapsel (softgel) ved hjælp af to testmetoder. I den første bruges en sonde på 36 mm i diameter til at kvantificere forseglingsstyrken (figur 2), og i den anden - en penetrationstest - bestemmer en cylindrisk sonde på 2 mm softgelens brudpunkt. De to tests identificerer ikke kun svagheder i softgelens styrke, de simulerer også de omstændigheder, hvorunder softgelen kan briste under emballering eller transport. Når du måler forseglingsstyrken på en kapsel - hård eller blød - skal du bruge en kompressionssonde, hvis diameter er større end kapslen, og orientere forseglingen vinkelret på både sonden og den påførte kraft. Se billedet nedenfor. Tabel 2 viser resultaterne af softgel-hårdhedstests.
Test af gelens styrke
Gelatine bruges i mange brancher og til mange forskellige formål, og i næsten alle tilfælde måler både gelatineproducenten og slutbrugeren gelestyrken, som er et udtryk for gelens effektivitet. Gelestyrken afhænger i høj grad af bloom-styrken. Billedet på næste side viser en bloom-krukke med en gelatineprøve, der er klar til at blive testet.
Ved hjælp af en teksturanalysator udstyret med en standard bloom-probe, bloom-flasker og et gelatinebad kan du udføre enkle tests og hurtigt og præcist bestemme gelstyrken, som måles som den kraft, der kræves for at deformere gelen over en bestemt afstand.
En teksturanalysator kan bruges til at kvantificere gelestyrken af gelatine i henhold til British Standard Method, “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975) eller ved at bruge standarder fra Gelatin Manufacturers Institute of America (GMIA) eller Gelatine Manufacturers of Europe, som i 1998 vedtog GMIA-standarden. Som følge heraf specificerer alle nuværende metoder brugen af en flad, cylindrisk sonde med en diameter på 12,7 mm og en skarp kant. (Den europæiske metode specificerede en sonde med en lille radius i stedet for en skarp kant).
Denne metode kan også bruges med andre kapselskalsmaterialer, f.eks. HPMC. Når man tester prøver med høj mekanisk styrke, bør man overveje at bruge en vejecelle med større kapacitet. På samme måde kan det være nødvendigt at forlænge testafstanden for prøver med en meget elastisk komponent.
Konklusion
Ved at identificere nøgleegenskaber, der påvirker det færdige produkt, er teksturanalyse en integreret del af forskning og udvikling, procesoptimering og produktion. Den hjælper med at styre dine valg i de indledende faser af udviklingen og giver proceskontrol på linjen. Ved at sætte høje og lave grænser for accept giver teksturanalyse dig mulighed for at optimere produktionen og reducere spild.
Udfordringer ved udvikling af opløsningsmetoder til bløde gelatinekapsler
Noyes og Whitney dokumenterede først undersøgelsen af opløsningsprocessen i 1897 som et område inden for fysisk kemi, som senere blev efterlignet inden for farmaci på grund af dens betydning for lægemiddeladministration [74]. Opløsningen af faste doseringsformer tiltrak sig opmærksomhed, da man i 1950'erne indså vigtigheden af lægemiddelopløsning i forhold til biotilgængelighed og forstod, at kun opløste lægemidler kan diffundere gennem menneskekroppen [74,75,76,77,78]. Dårlig lægemiddelopløselighed og lav opløsningshastighed fører potentielt til utilstrækkelig tilgængelighed af lægemidlet på virkningsstedet og efterfølgende svigt af den terapeutiske ydeevne in vivo. Dette er uafhængigt af det faktum, at lægemidlet kan have en ideel struktur til målstedet. Hvis lægemidlet er for uopløseligt, kan det aldrig nå sit målsted, og det vil ikke have nogen terapeutisk relevans. Karakterisering af opløsningen af et lægemiddel fra en given doseringsform er afgørende for en vellykket udvikling af et lægemiddelprodukt. I dette afsnit diskuteres den aktuelle status for opløsning af SGC'er og forskellige praktiske koncepter for udvikling af opløsningsmetoder til SGC'er.
Opløsningstest er en officiel test, der bruges til at evaluere hastigheden af lægemiddelfrigivelse fra en doseringsform til opløsningsmediet eller opløsningsmidlet under standardiserede betingelser for væske/faststof-grænseflade, temperatur, padlehastighed eller opløsningsmiddelsammensætning. Opløsningstest er blevet vigtige for at måle in vitro-hastigheden og omfanget af API-frigivelse fra forskellige doseringsformer, herunder SGC'er. Opløsning kan beskrives som en proces, hvor molekyler af et opløst stof (f.eks. API) opløses i et opløsningsmiddel for at danne en opløsning. En doseringsforms in vivo-effektivitet afhænger af dens evne til at frigive lægemidlet til systemisk absorption. SGC'ers opløsning går gennem tre hovedtrin, hvor det første er hævelse og brud på gelatineskallen, efterfulgt af frigivelse og spredning af fyldmaterialet og endelig opløsningen af den eller de aktive ingredienser i opløsningsmediet ( ). Disse processer sker i serie, og det langsomste trin bestemmer således SGC'ernes opløsningshastighed. Det langsomste trin styrer i dette tilfælde den samlede hastighed og omfanget af lægemiddelabsorptionen. Dette varierer dog fra lægemiddel til lægemiddel. For svært opløselige lægemidler, især BCS II og IV, vil deres opløsning være et hastighedsbegrænsende trin i absorptionsprocessen. På den anden side vil lægemidler med høj opløselighed blive opløst hurtigt, og absorptionshastigheden og -omfanget kan påvirkes af andre faktorer, f.eks. membranpermeabilitet, enzymnedbrydning i mave-tarmkanalen eller first pass-metabolisme.
Et kritisk krav til lægemiddelprodukter er, at de frigiver API'erne in vivo med en forudsigelig hastighed [ 9 , 82 , 83 ]. Kinetikken for lægemiddelfrigivelse følger systemets frigivelsesmekanisme, såsom diffusion gennem den inerte matrix, diffusion over gelen, osmotisk frigivelse, ionbytning eller pH-følsomme leveringssystemer. Blandt de forskellige mekanismer, der er involveret i API-frigivelse, er diffusion den vigtigste frigivelsesmekanisme, og den finder sted i varierende grad i alle systemer. Modeller for frigivelse af opløste stoffer inden for fysisk kemi gik mange år forud for udviklingen af drug delivery-systemer [ 77 , 78 ]. I 1961 introducerede Higuchi en matematisk model for lægemiddelfrigivelse for diffusionskontrollerede systemer [ 84 ]. Forfatteren analyserede frigivelseskinetikken for en salve under antagelse af, at den er homogent dispergeret og frigives i den plane matrix og mediet. Ifølge modellen er frigivelsesmekanismen proportional med kvadratroden af tiden [ 85 ]. Denne model anbefales til den indledende 60% af frigivelseskurven på grund af dens omtrentlige karakter. I slutningen af 1969 udgav Wang en artikel, der tog højde for de to uafhængige transportmekanismer, Ficks lov og polymerafslapning på molekylernes bevægelse i matrixen [ 86 ]. Derefter introducerede Peppas i 1985 en semi-empirisk ligning, power law, til at beskrive lægemiddelfrigivelse fra polymere enheder på en generaliseret måde [ 87 , 88 ].
Et andet begreb, der skal introduceres her, er lægemiddelfrigivelsesfænomenet. Opløsningshastigheder for lægemidler og frigivelseshastigheder for lægemidler er ret forskellige. Lægemiddelfrigivelse henviser til den proces, hvor lægemidlet i et lægemiddelprodukt frigives i opløsningsmediet eller på absorptionsstedet ved diffusion eller opløsning af et lægemiddelprodukt. Afhængigt af den fysiske form af API'en i lægemiddelproduktet kan frigivelsen af API'en være langsom eller øjeblikkelig. Som beskrevet i det foregående afsnit er opløsning en proces, hvor molekyler af et opløst stof opløses i opløsningsmidler som en funktion af tiden. På den anden side henviser udtrykket “frigivelse” oftest til et meget mere komplekst fænomen. Frigivelse omfatter kapselopløsning som et af flere trin. Ved kontakt med det vandige medium trænger vand ind i den bløde gelatineskal og opløser i det mindste delvist API'en [ 81 ]. Derefter diffunderer den opløste API ud gennem kapselskallen på grund af koncentrationsgradienter. Desuden kan gelatineskallen undergå betydelig hævelse, så snart det kritiske vandindhold er nået, hvilket vil resultere i brud på skallen, efterfulgt af dispersion og eventuel opløsning i frigivelsesmediet. Derfor er der flere trin involveret i processen med at frigive API'en fra SGC-lægemiddelprodukter, hvor kun et af dem er lægemiddelopløsning.
Opløsningshastigheden for et lægemiddelprodukt i hvert opløsningsmiddel defineres som overførselshastigheden af individuelle lægemiddelmolekyler fra de faste partikler til opløsningen som individuelle molekyler, og den kan udtrykkes som koncentrationen af opløst API i et givet tidsinterval. Opløsningshastigheden kan variere afhængigt af API's form, f.eks. har den amorfe form normalt en hurtig opløsning sammenlignet med krystallinske former af API [ 79 , 80 ].
En anden vigtig termodynamisk egenskab i en diskussion af opløsningsprocesser er opløselighed, som kan udtrykkes på flere måder, herunder men ikke begrænset til molaritet, molalitet, molfraktion, molforhold og dele pr. million. Som illustration kan man for et lægemiddelmolekyle betragte en overskydende mængde fast stof, der udsættes for opløsningsmiddelfasen ved en bestemt temperatur og et bestemt tryk. I ligevægtstilstanden er antallet af lægemiddelmolekyler, der går ind i opløsningen, lig med antallet af lægemiddelmolekyler, der udfældes igen. Under disse forhold er opløsningen mættet med lægemiddelmolekyler, og koncentrationen af opløst lægemiddel under disse forhold defineres som “ligevægtsopløseligheden af lægemiddel” (specifik for den givne temperatur og det givne tryk) [ 89 ]. Det er vigtigt at sikre, at den faste fase, der er til stede i begyndelsen af eksperimentet, forbliver uændret efter at have nået termodynamisk ligevægt under ethvert opløselighedseksperiment. Det er værd at nævne, at når partikelstørrelsen eller tilstedeværelsen af tilsætningsstoffer eller pH ændrer den iboende opløselighed, rapporteres dette normalt som “tilsyneladende opløselighed” for at skelne den fra ligevægtsværdien. For at undgå inkonsekvens i rapporteringen af opløselighedsdata skal størrelsen på de filtre, der anvendes til separation af opløste lægemiddelpartikler, angives.
USP General Chapter , Disintegration and dissolution of dietary supplements, accepterer dog en brudtest som en præstationstest af SGC'er, hvis kapselindholdet er halvfast eller flydende [ 92 ]. Bruddetesten udføres ved hjælp af apparat 2, som beskrevet i det generelle kapitel om opløsning, med en rotationshastighed på 50 o/min i 500 ml nedsænkningsmedium i 15 minutter. I henhold til USP er kravene opfyldt, hvis alle de testede SGC'er brister i løbet af højst 15 minutter”. Hvis 1 eller 2 af SGC'erne brister i løbet af mere end 15 minutter, men ikke mere end 30 minutter, gentages testen på yderligere 12 SGC'er: højst 2 af de i alt 18 testede kapsler brister i løbet af mere end 15 minutter, men ikke mere end 30 minutter. For SGC'er, der ikke overholder ovenstående acceptkriterier for brudtest, gentages testen med tilsætning af papain til mediet i en mængde, der resulterer i en aktivitet på højst 550.000 enheder/L medium, eller med tilsætning af bromelain i en mængde, der resulterer i en aktivitet på højst 30 gelatinefordøjende enheder/L medium [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] sammenlignede brud- og disintegrationstests af SGC'er af amantadin, ginseng, hørfrøolie, pseudoephedrinhydrochlorid og sojabønneolie. Deres data viste, at hverken brudtest eller disintegrationstest var fordelagtige i forhold til hinanden. Brudtesten nåede dog slutpunktet hurtigere sammenlignet med disintegrationstesten. I en anden undersøgelse evaluerede Bachour et al. [ 94 ] brudtestens egnethed til stabilitetsundersøgelser af SGC'er, der indeholder oliebaserede orale multivitaminer. Deres undersøgelse viste, at brudtesten var følsom over for stabilitetsforholdene, og at de kommercielle lægemidler bestod brudtesten. Men alle prøver med langtidsstabilitet bestod ikke brudtesten ved brug af niveau 2-betingelser. Dette indikerer, at brudtesten kan være egnet til at vurdere ydeevnen for nogle lægemidler, men det vil afhænge af fyldkomponenternes egenskaber.
Desintegrationstesten betragtes som en af præstationstestene for doseringsformer med øjeblikkelig frigivelse [ 90 ]. I henhold til USP defineres disintegration som “den tilstand, hvor enhver rest af enheden, bortset fra fragmenter af uopløselig belægning eller kapselskal, der er tilbage på testapparatets skærm eller klæber til den nedre overflade af disken, hvis den bruges, er en blød masse uden en håndgribelig fast kerne” [ 91 ]. Kravene til opløsning er opfyldt, hvis alle testenheder er gået helt i opløsning, eller hvis mindst 16 af i alt 18 testede enheder er gået i opløsning inden for en forudbestemt tidsperiode. Dette indebærer ikke fuldstændig opløsning af API eller lægemiddelproduktet.
6.5. Praktiske koncepter for udvikling af en opløsningsmetode
Opløsningstest bruges under hele lægemiddeludviklingen som en indikator for lægemiddelproduktets ydeevne. Under formuleringsudviklingen bruges opløsningstest til at demonstrere frigivelsen og ensartetheden af en doseringsform i et simuleret miljø. Når produktets ydeevne er fastlagt, bruges disse oplysninger med jævne mellemrum under stabiliteten til at afgøre, om produktets egenskaber ændrer sig på en sådan måde, at produktet fortsætter med eller holder op med at yde som krævet. Ofte viser et lægemiddelprodukts ydeevne ved opløsning fysisk adfærd, men det indikerer ikke nødvendigvis ydeevnen in vivo. Derfor kan korrelation mellem opløsnings- og farmakokinetiske data bruges til at demonstrere, om opløsningstest har evnen til at forudsige lægemidlets ydeevne. Dette betegnes som etablering af in vitro-in vivo-korrelation (IVIVC) [95].
Formålet med dette afsnit er at give et overblik over de praktiske koncepter for udvikling af testmetoder til opløsning af SGC'er. Det er vigtigt at forstå, at opløsningen af et produkt kræver, at der sker en række fysiske ændringer. I modsætning til andre typiske faste doseringsformer skal SGC'er først nå det punkt, hvor gelatinens integritet kompromitteres, og den ydre skal brister for at tillade frigivelse af fyldmaterialet. Derefter skal fyldkomponenterne spredes i mediet, så de aktive ingredienser enten kan komme i opløsning eller fordeles jævnt i hele mediet ( ). Udfordringen er, at kapselskallen er meget følsom over for sit miljø og kan ændre sig i forhold til hårdhed, tværbinding og sømintegritet, som alle kan spille en rolle i opfattede opløsningsændringer, når de faktisk er ændringer i brudtid. Derfor er det vigtigt at udvikle en opløsningsstrategi, der tager højde for forskelle i kapselskallens integritet samt ændringer i fyldmaterialet.
Udvikling af opløsningsmetoder er arbejdskrævende processer, selv med omhyggelig teknik og praksis. Det er vigtigt at investere tid i at udvikle en procedure, der kan udføres effektivt på rutinemæssig basis og gentages robust. Farmakopéerne kræver opløsningstests for at bestemme frigivelsen af lægemidlet fra doseringsformen i et miljø med en pH-værdi fra 1,2 til 7,4. For eksempel kræver USP [96] en totrinsopløsningsmetode for enterisk coatede faste orale doseringsformer, der demonstrerer coatingens integritet i et surt miljø, normalt 0,1 N HCl, efterfulgt af eksponering for et neutralt pH-miljø, helst med en fosfatbuffer, hvor det første trin i opløsningsmetoden giver information om coatingens kvalitet og potentialet for coatingfejl. United States Pharmacopeia (USP) og U.S. Food and Drug Administration (FDA) giver retningslinjer for udvikling og validering af opløsningsprocedurer [96,97]. De fleste af disse retningslinjer gælder for faste orale doseringsformer som tabletter og hårde gelatinekapsler, men man kan ikke ekstrapolere disse metoder til SGC'er uden en ordentlig vurdering. Valget af opløsningsmetode skal baseres på doseringsformen og SGC'ernes fyldeegenskaber. viser det almindelige USP-opløsningsapparat, der bruges til opløsningstest.
Udvikling af en diskriminerende opløsningstest for SGC'er kræver særlige overvejelser og viden om gelatine- og fyldmaterialeegenskaber og faktorer, der påvirker dem. Flere faktorer påvirker SGC'ers opløsningsadfærd og påvirker efterfølgende udviklingen af opløsningsprocedurer. Disse faktorer omfatter gelatineskallens fysiske egenskaber, fyldmaterialets fysiske og kemiske egenskaber, kemisk interaktion mellem gelatineskallen og fyldkomponenterne samt fugtudveksling mellem skallen og fyldmaterialet. Især fugtudveksling kan potentielt resultere i skørhed i gelatineskallen, og kemiske interaktioner mellem skal og fyld kan resultere i tværbinding af gelatinen.
To vigtige overvejelser i forbindelse med design og udvikling af opløsningsmetoder er det aktive stofs opløselighed og SGC'ernes opløsningsstabilitet. For at finde et egnet medium skal flere opløsningsmedier evalueres for at identificere det, der opnår passende synkebetingelser. Sinkbetingelser kan defineres som volumenet af mediet, der er mindst tre gange den mættede opløselighed af API'en, med den laveste mængde af det udpegede overfladeaktive stof. Disse undersøgelser gør det muligt at optimere og observere den mængde overfladeaktivt stof, der er nødvendig for at opløse fyldmaterialet inden for en tid, der er relevant for opløsningstesten. Det er mere rimeligt, at et opløsningsresultat afspejler API'ens egenskaber under synkebetingelserne; et medium, der ikke giver synkebetingelser, kan dog accepteres af USP, hvis det er behørigt begrundet. På samme måde skal effekten af tilsætningsstoffer som syre- og saltkoncentration, buffermodioner og co-solvents samt typer af enzymer og deres aktivitet også evalueres og begrundes, hvis de anvendes, når mediet vælges. Forbedringen af API'ens opløselighed afhænger af forskellige faktorer, herunder arten af det overfladeaktive stof og fyldmaterialet, temperatur, pH og ionstyrke. Dette forhold skal forstås for forskellige overfladeaktive stoffer og forbindelser, før opløsningsforsøget udføres.
Typiske medier til opløsningsundersøgelser omfatter: fortyndet saltsyre (0,1 N), buffere i det fysiologiske pH-område fra 1 til 7,5 (dvs, fosfat, acetat eller citrat), simuleret mave- eller tarmvæske (med eller uden enzymer), vand og overfladeaktive stoffer som Tween, Brij 35, Triton, polysorbat 80, cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), natriumlaurylsulfat (SLS) og galdesalte [100]. Nogle SGC-formuleringer kan indeholde en matrix eller API, der ikke er opløselig i vand eller sure omgivelser, og som derfor ikke opfylder synkebetingelserne i vandig opløsning. I disse tilfælde kan der tilsættes overfladeaktive stoffer med en berettiget koncentration til opløsningsmediet. Valget af overfladeaktivt stof og dets koncentration i forhold til API'ens opløselighed og fysiske stabilitet er kritisk og skal optimeres, forstås og begrundes. Tilsætning af overfladeaktive stoffer bør afspejle ændringer i formuleringen og interaktioner mellem fyldkomponenter og kan kaste lys over SGC'ernes in vivo-adfærd.
Overfladeaktive stoffer spiller en rolle i opløsningen ved at erstatte vandmolekyler på partikeloverfladen, hvilket reducerer grænsefladespændingen mellem opløsningen og overfladen [101]. Amidon et al. har foreslået, at brugen af medier, der indeholder overfladeaktive stoffer, er en egnet metode til at opløse sådanne lægemidler, fordi forskellige overfladeaktive stoffer er til stede i GI-væsken, f.eks. galdesalte, lecithin, kolesterol og dets estere [102]. De består af to forskellige komponenter, hydrofile og hydrofobe, og kategoriseres i fire grupper alt efter ladningen på den hydrofile gruppe: anionisk (f.eks. natriumlaurylsulfat (SLS)), kationisk (f.eks. cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB)), zwitterionisk (f.eks. alkylbetain) [101] og ikke-ionisk (f.eks. Tween og Triton) [103,104]. Opløsningsmedier, der indeholder kationiske overfladeaktive stoffer, er bedre i stand til at skelne mellem opløsningshastigheder for sure fyldmaterialer, mens anioniske overfladeaktive stoffer er bedre til at skelne mellem basiske fyldmaterialer. SLS er blevet rapporteret til at være det mest almindeligt anvendte overfladeaktive stof i opløsningsstudier [100]. De overfladeaktive stoffers forbedring af opløselighed og opløsningshastighed er en funktion af koncentrationen af det overfladeaktive stof og størrelsen af en micelle samt dens stabilitet, som alle kan relateres til den kritiske micellekoncentration (CMC) [105]. CMC er defineret som den mindste koncentration af et overfladeaktivt stofs monomer, hvor det aggregerer til miceller, og er karakteristisk for hvert overfladeaktivt stof. En lavere CMC-værdi for et givet overfladeaktivt stof betyder, at micellerne er mere stabile [106]. Desuden kan kendskabet til det overfladeaktive stofs molekylære struktur give oplysninger om micellernes størrelse.
Det er vigtigt at bemærke, at tilsætning af overfladeaktive stoffer til opløsningsmedier nogle gange kan forårsage et fald i opløsningshastigheden for nogle lægemidler og i nogle tilfælde også kan forvrænge lægemiddeltoppe under højtydende væskekromatografi (HPLC)-analyse ( ). I en tidligere undersøgelse [63] blev det konstateret, at en SGC med øjeblikkelig frigivelse, der indeholdt et tungtopløseligt lægemiddel, loratadin, viste forvrængning af toppe i nærvær af SLS. En lignende observation af et fald i opløsningen af gelatinekapsler med SLS ved lavere pH er også blevet rapporteret af andre forskningsgrupper [107,108].
Udviklingen af simulerede væsker til opløsningsforsøg kræver forståelse af de fysiologiske forhold i GIT. Det er vigtigt at bemærke, at GIT er kompleks og har en regional afhængighed af lægemiddelabsorption [109]. Flere fysiologiske faktorer, der kan påvirke opløsningsprocessen in vivo, omfatter: overfladeaktive stoffer i mavesaft og galde, viskositet af GI-indhold, GI-mobilitetsmønstre, GI-sekretioner, pH, bufferkapacitet og samtidig administration af væsker eller mad [110]. Vertzoni et al. [111] udviklede en simuleret gastrisk væske i fastende tilstand (FaSSGF) indeholdende natriumtaurocholat, lecithin og pepsin ved pH 6,5 for at vurdere dens betydning for in vivo-opløsningen af lipofile forbindelser. Forfatterne konkluderede, at simulering af maveindholdet var afgørende for at kunne vurdere absorptionsprofilen for lipofile svage baser. En oversigt over sammensætningen af de almindelige in vitro-biorelevante opløsningsmedier findes hos Klein [112] og Galia et al. [113]. Ligeledes skal simulerede opløsningsmedier tage højde for de udviklingsmæssige ændringer i mave-tarmvæskens sammensætning, fordi disse kan resultere i variationer i luminal lægemiddelopløselighed mellem børn og voksne. Derfor er det meget vigtigt at evaluere aldersspecifikke ændringer i GI-væskeparametre (dvs. pepsinkoncentration, galdesyrer, luminal viskositet, pH, osmolalitet osv.) for at definere sammensætningen af biorelevante opløsningsmedier i pædiatrien [114]. Desuden har ældre mennesker med medicinske tilstande som hypoklorhydri og achlorhydri forhøjet pH i maven [115]. Derfor kan det være nødvendigt at justere simulerede opløsningsmedier i denne population for at afspejle denne øgede pH-værdi.
Valget af opløsningsapparat er et andet kritisk trin i evalueringen af SGC'ers opløsning, da blandingseffektiviteten af indholdet af fyldmateriale med medier i høj grad påvirkes af omrøringens hydrodynamik, især af variabler som padlens rotationshastighed. De to almindeligt anvendte metoder til evaluering af SGC'ers opløsningsegenskaber er padle- og kurvemetoden.
Et kurveapparat har den fordel, at det omslutter SGC'er. Denne metode kan vælges, hvis SGC'er er fyldt med et materiale, der har en vægtfylde, der er mindre end vandets, hvor kurve forhindrer SGC'en og dens komponenter i at flyde i mediet. Et almindeligt problem ved brug af kurven er, at den bløde gelskal under opløsningsforsøget kan gå i opløsning til en blød og klæbrig masse, der kan tilstoppe kurvens net og skabe stor variation i resultaterne. Hvis fyldmaterialet er hydrofobt, f.eks. et oliebaseret fyld, kan dispergeringen til fine dråber, der kan passere gennem kurvens net, desuden ikke finde sted, hvilket giver anledning til en forsinkelse i opløsningen, der ikke er repræsentativ for SGC'ernes sande egenskaber. For at afbøde dette problem kunne man alternativt bruge en kurv med større porer, dvs. 20 eller 10 maskestørrelser [116]. Pillay og Fassihi brugte en metode med roterende kurv til at evaluere opløsningen af lipidbaserede SGC'er af nifedipin. Deres data viste, at efter seks timers opløsningstest var det meste af den tyktflydende olieholdige formulering stadig viklet ind i kurvene, og dette førte til opløsningsfejl [55]. Dette blev tilskrevet brugen af en standardopløsningskurv med en porestørrelse på 40 mesh kombineret med uhensigtsmæssige hydrodynamiske forhold i kurven. Men da opløsningstesten blev gentaget ved hjælp af et redesignet opløsningsapparat, viste nifedipin SGC'er i dette tilfælde de bedste opløsningsprofiler.
Padlemetoden udgør ca. 70% af de opløsningsmetoder, der anvendes af FDA-godkendte kommercielle lægemidler [100]. Denne metode bruger ikke en netkurv til at indeslutte kapslerne, og derfor er et almindeligt indledende problem ved denne metode, at SGC'erne flyder op til overfladen af opløsningsmediet, når det går i stykker. I disse tilfælde kan trådspoler, også kendt som sinkers, bruges til at omslutte de bløde geler og holde dem på bunden af beholderen [117]. Det gør det muligt for fyldet at blive bedre eksponeret for mediet (når skallen brister) og hjælper med at forhindre kapslen i at klæbe til karvæggene. Sinkerens form og størrelse skal vælges omhyggeligt, da den kan påvirke opløsningsprocessen, især i tilfælde, hvor SGC'er svulmer op, når de møder opløsningsmediet. I en tidligere undersøgelse blev det vist, at den opløsningshastighed, der blev opnået ved hjælp af padlemetoden, var hurtigere og meget variabel på lavere tidspunkter end dem, der blev opnået ved hjælp af kurven. I modsætning hertil viste de data, der blev indsamlet ved hjælp af kurvopløsningsapparatet, at metoden var mere selektiv og havde mindre variation med hensyn til API-frigivelsesprofilen [63]. viser eksempler på SGC'er, der er kommercielt tilgængelige, og deres opløsningsmetoder. Andre forskningsgrupper har evalueret muligheden for at bruge USP III til at evaluere opløsningen af SGC'er. Monterroza og Ponce De León [118] udviklede en diskriminerende opløsningsmetode for SGC'er, der indeholder en olieagtig suspension af mikroniseret progesteron. De sammenlignede de opløsningsprofiler, der blev genereret ved hjælp af USP 1, 2 og 3. Efter indledende tests nåede USP 1- og USP 2-metoderne ikke målet om at frigive mere end 85% af API'en på mindre end 90 minutter. USP 3 viste dog lovende udsigter til at frigive mere end 85% af API'en på mindre end 90 minutter i nærvær af 250 ml 4% SLS i pH 6,8 fosfat.
I nogle tilfælde, som f.eks. coatede SGC'er, skal der udvikles en to-trins eller to-lags opløsningsteknik [120,121,122]. Formålet med denne metode er at vurdere belægningens integritet i de sure forhold i maven og måle lægemiddelfrigivelsen i de nedre dele af GIT, som har næsten neutrale pH-forhold. Manuel udførelse af totrinsopløsningstesten er arbejdskrævende og kræver veluddannede analytikere. For eksempel kræver det forvarmning af den anden medieopløsning, justering af mediet ved at tilsætte den anden del af opløsningen samt justering og bekræftelse af pH for seks beholdere inden for 5 minutter. Der er typisk to tilgange til modifikation af medium, kendt som medium-tilsætning eller medium-udveksling. Begge tilgange kan f.eks. starte med et surt trin, såsom 0,1 N saltsyre, i en bestemt periode, efterfulgt af et buffertrin, såsom fosfatbuffer ved pH 6,8. Den specifikke tid vælges efter behov for det enkelte lægemiddelprodukt. Ved begge fremgangsmåder skal pH-justeringen udføres på en kontrolleret og reproducerbar måde via forvarmede medier. Tilsætning og justering af pH-værdien skal ske inden for 5 minutter [123]. Zhao og medarbejdere beskrev en totrinsopløsningsmetode ved hjælp af medietilsætning og padleapparat, hvor det overfladeaktive stof Tween 80 blev inkluderet i mediet for at forbedre opløseligheden af API'en i første fase [124]. Den udviklede opløsningsmetode var i stand til at skelne mellem ændringer i sammensætning, fremstillingsproces og lægemiddelproduktets stabilitet. Når man udvikler en totrinsopløsningsprocedure, skal flere faktorer undersøges nøje for at etablere et passende medium. Det mest kritiske trin er nøje at evaluere forskellige medier for at identificere det, der opnår vaskeforholdene. Fyldmaterialet kan have en pH-afhængig opløselighed, så der skal foretages en evaluering af forbindelsens opløselighed i både det sure og det neutrale medie. For eksempel er 0,1 N HCl og 50 mM pH 6,8 fosfatbuffere almindeligt anvendte medier.
Medietilsætningsteknikken, som bruges til en totrinsopløsning for enterokapsler eller to-lags opløsningstest, bruger padle- eller kurveapparater. Denne tilgang kræver tilsætning af en relativt lille mængde medium til hver beholder på kort tid. Generelt ligger de almindelige opløsningsvolumener i intervallet 500 til 1000 ml, hvor 900 ml er det mest anvendte i FDA-godkendte lægemidler [100]. Men opløsningsvolumenerne skal defineres af vaskeforholdene. For at udvikle en robust totrinsopløsningsmetode, som kan overføres til kvalitetskontrol, foretrækkes en metode med tilsætning af medium, hvor et volumen på f.eks. 200 ml kan tilsættes til 700 ml indledende volumen for at justere pH, og derefter tilsættes det overfladeaktive stof eller enzymet, afhængigt af lægemiddelproduktet med bløde gelatinekapsler [124]. Desuden skal der tilsættes en nøjagtig mængde af mediet for at sikre, at der ikke opstår en volumetrisk fejl. Ligeledes skal medietilsætningen tage højde for den ønskede pH-værdi i den endelige volumen. Denne teknik er mindre invasiv for SGC'erne og er lettere at udføre på kort tid, når der køres flere partier. Denne tilgang er også mindre arbejdskrævende og giver mulighed for højere prøveudtagningshastighed i løbet af forsøget. Til brug i enterisk coatede lægemidler skal API'en være opløselig op til specifikationsniveauet i mediet i det første trin for at kunne opdage en fejl i coatingen. Hvis specifikationsniveauet for det første trin f.eks. ikke er mere end 10% frigivet, skal dette medium være i stand til at opløse mindst 10% af den aktive ingrediens i lægemiddelproduktet med blød gelatinekapsel. Hvis fyldmaterialet ikke er opløseligt i førstetrinsmediet, kan der tilsættes et overfladeaktivt stof for at opløse mindst 10% af API'en i fyldmaterialet [124]. Til brug i to-trins-opløsning vil fyldmaterialet kræve, at det overfladeaktive stof er til stede for at opfylde opløselighedskravene, men det har også brug for enzymet for at overvinde tværbindingen.
Ved den metode til mediumudskiftning, der anvendes til enterokapsler, drænes det sure medium efter det første trin, og en fuld mængde pH 6,8-buffer, der er blevet udlignet under lignende forhold, tilsættes i samme beholder til buffertrinnet. Doseringsformen skal være uforstyrret under medieskiftet. Metoden med fuldstændig udskiftning af medium ligner metoden med tilsætning af medium, idet kapslerne først tilsættes et surt medium. Ved afslutningen af det første trin udtages en prøve til analyse, og derefter fjernes doseringsformen fra de sure forhold. Teknikken til at fjerne doseringsformen afhænger af typen af opløsningsapparat. Doseringsformen kan flyttes manuelt fra en beholder til en anden. Alternativt kan hele beholderen, der indeholder syren, fjernes og erstattes med en anden beholder, der indeholder bufferen, og doseringsformen overføres til den nye beholder. Kvaliteten af SGC's doseringsform sikres ved at opfylde USP's acceptkriterier for syretrinnet, dvs. at mindre end 10% af API'en frigives fra lægemiddelproduktet under det første trin i den udviklede opløsningsteknik, og derfor anses coatingen for at have bestået syretrinnetesten. Hvis hver frigivet enhed ikke er mindre end Q + 5% for buffertrinnet, har softgel-doseringsformen bestået det andet opløsningstrin [125]. Q repræsenterer mængden af en aktiv ingrediens, der er opløst i opløsningsmediet, udtrykt som en procentdel af det mærkede indhold. For at overvinde udfordringerne med manuelle manipulationer i forbindelse med tilsætning af bufferopløsninger og justering af pH-værdien under totrinsopløsningstesten har andre forskergrupper udviklet halvautomatiske opløsningssystemer til disse målinger [125]. Medieudskiftningsteknikken er udfordrende for SGC'er, især hvis kapslerne er blevet bløde på grund af væskeeksponeringen, vil iblødsætning alene forårsage en vis blødgøring, men måske ikke forårsage brud på kapslen. Derfor kan det være vanskeligt at overføre kapslen eller fjerne medierne uden at forstyrre skallen på grund af mekanisk stress.
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udviklet sin egen vejledning om in vitro-opløsningstest for lægemiddelprodukter med øjeblikkelig frigivelse [126]. I opløsningsvejledningen beskriver EMA specifikationer for mængden af aktivt stof, der opløses i løbet af en bestemt tid, hvilket udtrykkes som en procentdel af API på produktetiketten. Målet med vejledningen er at fastsætte specifikationer for at sikre konsistens fra batch til batch og fremhæve mulige problemer med in vivo-biotilgængelighed. Vejledningen for faste lægemiddelprodukter med øjeblikkelig frigivelse (IR) fra den europæiske farmakopé (Ph. Eur. 5.17.1) har nogle forskelle i forhold til FDA's specifikationer. Fra et farmaceutisk perspektiv siger den europæiske farmakopé (Ph. Eur.), at IR-formuleringer normalt skal opnå in vitro-opløsning af mindst 80% af lægemiddelstoffet inden for højst 45 minutter. Baseret på USP-vejledningen bør 85% eller mere af lægemiddelstoffet dog generelt frigives inden for 30 til 45 minutter.
Opløsningsmetoder for SGC'er skal også tage højde for, at aldersrelateret tværbinding af gelatine påvirker opløsningen. USP tillader brugen af en todelt vurdering af hårde og SGC'er, når der er tegn på tværbinding. Bevis for tværbinding forekommer normalt baseret på visuelle observationer under udførelsen af opløsningstesten. Dette er baseret på det faktum, at USP's generelle kapitler om opløsning samt disintegration og opløsning af kosttilskud tillader tilsætning af forskellige enzymer baseret på pH i opløsningsmediet, når hårde eller SGC'er og gelatineovertrukne tabletter ikke overholder specifikationerne for opløsning eller for at løse potentielle problemer med tværbinding [127]. Bevis for krydsbinding kan komme i form af en dårligt opløselig gelatineskal eller pellikeldannelse, der fremstår som en sæk, der omgiver og indeholder fyldmaterialet, efter at skallen er opløst (se afsnit 8). For at overvinde tværbinding involverer den todelte opløsningstest tilsætning af proteolytiske enzymer som pepsin, papain, bromelain eller pancreatin til opløsningsmediet og gentagelse af opløsningen [128]. Disse enzymer fordøjer effektivt peptidbindingerne mellem de aminosyrer, der udgør gelatinestrengene i skallen. Brugen af enzymer til opløsning skal ske med forsigtighed, da enzymerne kræver betydelig mekanisk blanding for at komme i opløsning, er minimalt stabile i opløsning og kan påvirkes af andre komponenter i mediet, såsom overfladeaktive stoffer. Hvis der anvendes et proteindenaturerende overfladeaktivt stof [129] i mediet, skal der udføres en totrins tier 2-metode. Det første trin involverer opløsning af kapselskallen ved hjælp af medier, der indeholder et enzym og ingen overfladeaktive stoffer som et forbehandlingstrin. Når kapselskallen er opløst, tilsættes medier, der indeholder overfladeaktive stoffer, for at fuldføre opløsningen og solubiliseringen af fyldstoffet og den aktive farmaceutiske ingrediens. Det blev observeret, at brug af fordøjelsesenzymet under opløsningsundersøgelsen og efterfølgende brug af det overfladeaktive stof viste en bedre effekt i to-lags metoden [130].
Et andet vigtigt aspekt, der er værd at diskutere i forbindelse med opløsning af SGC'er, er begrebet in vitro-in vivo-korrelation (IVIVC). Det bruges normalt til at etablere et forhold mellem en in vivo-respons (f.eks. mængden af absorberet lægemiddel) og en fysisk-kemisk in vitro-egenskab ved en doseringsform. Hovedformålet med dette koncept er at sikre, at in vitro-egenskaberne for to eller flere batcher af det samme lægemiddelprodukt fungerer på samme måde under in vivo-forhold. Derfor er dette forhold meget vigtigt for at styre lægemiddeludvikling og lægemiddelgodkendelsesprocesser, der er designet til at efterligne lægemiddelfrigivelsen in vivo. Der har været forskellige undersøgelser af IVIVC af SGC'er, og nogle har vist gode korrelationer. Meyer et al. [53] vurderede, om ændringerne i in vitro-opløsningen af hårde og bløde gelatinekapsler med acetaminophen som følge af gelatinekrydsbinding kan forudsige ændringer i kapslernes biotilgængelighed under in vivo-forhold. Deres data viste, at in vitro-opløsningshastigheden for hårde og bløde gelatinekapsler faldt på grund af tværbinding. På den anden side viste bioækvivalensundersøgelserne, at både hårde og SGC'er, som ikke opfyldte USP's opløsningsspecifikation i vand, men overholdt den, da de blev testet i SGF indeholdende pepsin, var bioækvivalente med de ubelastede kontrolkapsler. Baseret på plasmakoncentrationsparametrene var de kapsler, der var tværbundne i størst omfang, ikke bioækvivalente med de ubelastede kontrolkapsler. I en anden undersøgelse forsøgte Nishimura et al. [131] at forudsige lægemiddelkoncentrationerne i humant plasma for SGC'er, der indeholder et tungtopløseligt lægemiddel, arundinsyre. SGC'erne blev opbevaret ved kort- og langtidsbetingelser, dvs. 15 °C i 3 måneder og 25 °C (60% relativ luftfugtighed (RH)) i henholdsvis 30 måneder. Forfatterne viste, at de in vitro-opløsningsdata, der blev opnået med opløsningsmediet, der indeholdt overfladeaktivt stof (dvs. 2% SLS, pH 6,8), var mere effektive til at forudsige lægemiddelplasmakoncentrationerne efter oral indgivelse af SGC'erne under begge opbevaringsforhold. Ligeledes udviklede og validerede Rossi et al. [132] en opløsningstest for ritonavir SGC'er baseret på humane in vivo-farmakokinetiske data. Forfatterne brugte en USP II-metode med 900 ml opløsningsmedie, der indeholdt vand med 0,3%, 0,5%, 0,7% eller 1% (w/v) SLS ved en rotationshastighed på 25 o/min. Deres data viste en stærk niveau A-korrelation mellem den procentdel af lægemidlet, der blev opløst, og den procentdel, der blev absorberet. Signifikant in vitro-in vivo-korrelation blev opnået ved brug af opløsningsmedium, der indeholdt vand med 0,7% SLS. I en anden lignende undersøgelse rapporterede Donato et al. [133] lignende resultater om udvikling og validering af en opløsningstest for lopinavir, et dårligt vandopløseligt lægemiddel, i bløde gelkapsler, baseret på in vivo-data. I dette arbejde blev der udviklet en ny formulering af lopinavir, og dens opløsningstest blev valideret ved hjælp af in vivo-data. Alle formuleringer blev evalueret for in vitro-opløsning indeholdende 2,3% SLS ved pH 6,0 og USP 1 ved 25 rpm. Under disse forhold viste forfatterne stærke niveau A-korrelationer for den opløste fraktion i forhold til den absorberede fraktion.
Gruppen har fået masser af patenter i Hårdhedstester til gelatinekapsler,Automatisk kapsel-hårdhedstester,Tester af medicinsk udstyr,Producent af instrumenter til test af medicinske produkter,Motoriseret momenttester til hætter,Container-tester,Test af stoftykkelse,Digital teststand,Lodret trækprøvemaskine, og støtte ingeniørkonstruktion og rettidig eftersalgsservice har virksomheden etableret en førende position i branchen.
Hvis du vil have flere oplysninger om dette produkt, er du velkommen til at kontakte os. Vi anbefaler andre populære produkter til dig: Kapsel-hårdhedstester