¿Qué es una cápsula blanda? dureza de la cápsula ¿probador? Las cápsulas de gelatina blanda deben someterse a una prueba de elasticidad antes de su envasado. Aquí es donde se requiere el probador, y no cualquier probador ordinario.
Los fabricantes de cápsulas necesitan un durómetro de cápsulas de gelatina blanda fiable para asegurarse de que sus productos han superado los estándares de calidad establecidos por la industria antes de ponerlos a disposición del público consumidor.
El resultado indicará si la cápsula tiene o no el visto bueno para ser envasada. De este modo se evitan fallos repetidos durante el envasado, que podrían suponer costes adicionales para el fabricante.
Gelomat aspira a obtener los máximos niveles de calidad en el ensayo de cápsulas de gelatina
Más información sobre las cápsulas de gelatina blanda
Existen normas establecidas en relación con el uso del durómetro de agelatina en productos en cápsulas. Normalmente, el número de pruebas necesarias depende de la dosis unitaria de las cápsulas. Sin embargo, ofrece muchos otros beneficios que se examinarán en este artículo.
Pero antes, esto es lo que debe saber sobre las cápsulas de gelatina blanda. Estos productos se utilizan sobre todo en medicamentos, suplementos minerales y vitaminas. Las cápsulas o microcápsulas contienen en su interior principios activos que protegen el producto de diversos factores.
Estos principios activos se liberan por difusión, fusión, disolución o ruptura una vez que la persona se introduce la cápsula en la boca. La lentitud o rapidez con que se liberan los principios activos depende de la resistencia de la pared de la cápsula.
Las cápsulas de gelatina blanda, también llamadas cápsulas de gel o cápsulas de gelatina, están hechas de colágeno de huesos y piel de animales fabricados para hacer gelatina. También hay cápsulas vegetarianas o vegetales hechas de celulosa, que utilizan HPMC o hidroxipropilmetilcelulosa como ingrediente principal. Sin embargo, es más rentable fabricar cápsulas de gelatina, por lo que su uso está más extendido que el otro tipo.
Existen dos tipos de cápsulas de gelatina: de cubierta blanda y de cubierta dura.
Cápsulas de cáscara blanda tienen aceites o utilizan principios activos suspendidos o disueltos en aceite.
Cápsulas de cáscara dura tienen minipellets o ingredientes secos en polvo. Se fabrican en dos mitades: Una de las mitades contiene el medicamento, y la otra tiene un diámetro mayor, y se utiliza como tapón para sellar la cápsula.
Todo sobre la cápsula Gelomat Durómetro
Gelomat es un dispositivo utilizado para comprobar automáticamente la dureza de las cápsulas. Funciona tanto para cápsulas blandas como para cápsulas normales. Es capaz de realizar la prueba de dureza en gelatina comestible, plastilina, cápsulas de gelatina y otros materiales. Viene con un cabezal de prueba estándar, pero se pueden añadir otros accesorios para mejorar el dispositivo y aumentar su eficacia.
Gelomat tiene como objetivo obtener los más altos estándares de calidad en el ensayo de cápsulas de gelatina. Se ha desarrollado utilizando la última tecnología de I+D y un sistema de última generación. El dispositivo puede equiparse con cabezales de prueba que varían en su capacidad de carga: 0-2N y 0-20N. El operador puede elegir entre los cabezales e intercambiarlos según las necesidades.
Principales ventajas de un comprobador fiable de la dureza de cápsulas de gelatina blanda
1. Solución no destructiva
Gelomat ofrece una solución no destructiva para comprobar la dureza de las cápsulas de gelatina blanda. Además de cápsulas de gelatina blanda y gelatina, también puede medir la resistencia y dureza de agares, bolas de pintura, plastilina, etc. Los sistemas de medición digital y el diseño exclusivo del aparato garantizan la máxima fiabilidad y precisión de medición.
Además de utilizar el cabezal de medición estándar de 0-2N o 0-20N, el operario puede optar por acoplar Centrofix o Rotofix. Centrofix es un dispositivo de fijación de muestras que se acciona manualmente. Rotofix es un dispositivo de posicionamiento que funciona automáticamente. El usuario puede realizar funciones con ayuda del software, como crear carpetas por lotes, ver histogramas, almacenar datos, analizar los resultados, etc.
¿Por qué tanto alboroto al probar las cápsulas de gelatina blanda? El proceso de encapsulado es meticuloso, pero se centra en la forma. Garantiza que la cápsula esté formada y pueda contener el relleno. Una vez que las cápsulas han pasado por todos los pasos necesarios para alcanzar su forma final, se realizan las pruebas.
A continuación se explican los pasos para elaborar cápsulas de gelatina blanda:
Un tambor de acero inoxidable de 24 pulgadas de diámetro gira lentamente mientras se vierte la gelatina líquida caliente.
El tambor está expuesto al caudal del compresor de 400 pies cúbicos por minuto con una temperatura del aire de hasta 590F a un 20% de HR.
Mientras el tambor sigue girando, la gelatina se solidifica con el aire frío y seco hasta que una banda elástica y pegajosa rueda por el otro extremo.
La banda fina es la que forma las cápsulas. El proceso se realiza automáticamente.
Las cápsulas se rellenan con productos del fabricante, como vitaminas, medicamentos, suplementos, etc.
Las cápsulas rellenas se sellan y se depositan en una bandeja.
Las cápsulas rellenas aún están húmedas y blandas, por lo que se transfieren a cámaras o tambores de secado.
El tiempo de secado varía en función de muchos factores, como el tiempo necesario para eliminar la humedad, el número de cápsulas y el tamaño de éstas.
Así de meticulosa es la formación de las cápsulas de gelatina blanda. La temperatura del aire a la que se expone el tambor durante el proceso de vertido es crucial, ya que puede hacer que los geles se vuelvan demasiado quebradizos o se endurezcan demasiado rápido. Ambos resultados pueden detener la producción y repetir el proceso desde el principio.
Cuando la velocidad del aire es demasiado alta, el grosor o la finura de las cápsulas de gelatina no será uniforme. Por otro lado, cuando es demasiado baja, y la humedad y la temperatura del aire son demasiado altas, a la gelatina le costará solidificarse.
La temperatura del ambiente debe controlarse continuamente durante el tiempo de secado. El nivel ideal de humedad es de 20 granos por libra de aire y un punto de rocío de 25° F.
Cuando las cápsulas se han secado por completo, se comprueban con un comprobador de dureza de cápsulas de gelatina blanda, como Gelomat. Incluso entonces, el número de cápsulas que finalmente se venderán al mercado dependerá de los resultados de la prueba. Esto garantiza que el inventario conservado tenga valor y no comprometa el nombre del fabricante.
¿Por qué es importante que el dispositivo sea altamente reproducible? Las cápsulas se prueban por lotes, y cada una del lote debe mostrar características y dureza similares al resto.
2. El probador fue construido para la durabilidad y la precisión
Este durómetro de gelatina se ha desarrollado con la mayor precisión estándar disponible para un aparato de fabricación alemana. También es altamente reproducible.
¿Por qué es importante que el dispositivo sea altamente reproducible? Las cápsulas se prueban por lotes, y cada una del lote debe mostrar características y dureza similares al resto.
No querrá que el consumidor observe las diferencias y llegue a la conclusión de que las más blandas están caducadas o que le han dado artículos no auténticos. Sólo cuando las cápsulas están muy reproducidas puede alcanzarse el máximo grado de fiabilidad.
En ciencia, la reproducibilidad es la última y tercera fase de las pruebas de precisión. Para obtener estabilidad, se selecciona un sistema de marcadores en función del producto que se esté probando. En las pruebas de cápsulas de gelatina, el plastificante seco es la relación de peso adecuada.
La proporción entre gelatina seca y agua es de 1:1, y la gelatina seca es igual a 0,4-0,6:1,0. Cuando la relación de peso obtenida es de 1,8:1, significa que la cáscara es blanda. La relación de peso entre el plastificante y la gelatina debe ser de 0,3:1,0 para que la cápsula esté en su forma más dura.
3. Adecuado para diferentes industrias - industria farmacéutica
El durómetro de comprimidos se utiliza principalmente en la industria farmacéutica. Estas pruebas de laboratorio determinan la integridad estructural y el punto de rotura de un comprimido. Determina cómo cambia durante la manipulación, el envasado, el transporte y el almacenamiento. La forma determina el punto de rotura de un comprimido.
Este tipo de comprobador existe desde los años treinta. Sin embargo, no fue patentado hasta 1953 por Robert Albrecht con el nombre de probador Strong-Cobb. En aquella época, se utilizaba como bomba de aire.
El problema con los modelos más antiguos de los probadores era la inconsistencia de los resultados. Esto es lo que han superado los modelos más nuevos, como el Gelomat.
Esto es posible gracias a la inclusión de las siguientes características en este conocido dispositivo:
Integración total del proceso de medición automático
Función de histéresis
Proporciona un alto índice de eficacia de las pruebas y el máximo nivel de precisión
Dispositivos de sujeción personalizados
Transferencia de datos cómoda y rápida a través de un puerto USB
Sistema de fácil manejo diseñado para cumplir los requisitos de repetibilidad y precisión más exigentes
Función de autocorrección
La pantalla digital muestra cuándo los valores obtenidos están por debajo o por encima del valor límite
La unidad de visualización digital es capaz de realizar varias funciones, como medir el tiempo y el alcance
4. Adecuado para diferentes industrias - industria del paintball
¿Para qué sirve un durómetro en la industria del paintball? De forma similar a lo que debe obtenerse en las cápsulas, las bolas de pintura también requieren un método repetible y fiable para probar los selladores de bolas, los cañones y las marcadoras. El sistema de pruebas debe garantizar la precisión, la repetibilidad y la sencillez.
En esta industria, es crucial aislar y definir las variables independientes y dependientes que afectan a la trayectoria de una bola de pintura. La precisión de la bola depende en gran medida de su calidad. Solo se puede disparar la bola recta si no está hinchada, con costuras o con hoyuelos, factores que el probador tiene en cuenta y elimina.
Además de la calidad de la bola, la dureza del cañón también determina la longevidad del acabado interno. Los orificios del cañón también deben tener el ángulo y el tamaño suficientes. Para el llenado, muchos fabricantes utilizan aire comprimido porque lo consideran más fiable y ofrece un mayor índice de precisión que el CO2.
5. Adecuado para diferentes industrias - industria cosmética
Hay muchos productos de la industria cosmética que se beneficiarán de someterse a pruebas de dureza. Por ejemplo, una base cosmética se somete a la prueba para garantizar que es lo bastante dura al presionarla y cumple las normas establecidas de I+D y control de calidad. Para ello se suele utilizar un comprobador que emplea software, cable, banco de pruebas y medidores de fuerza. El comprobador tiene propiedades mecánicas, como la fuerza de pelado, la compresión y la tensión.
El comprobador de dureza también puede utilizarse para garantizar la calidad de los productos cosméticos, como barras de labios, lápices de cejas o labios y productos de cera y crema. Más que en la dureza, la industria confía en los resultados de la prueba de textura de los productos. Tienen que asegurarse de que los cosméticos sientan bien en la piel antes de lanzarlos al mercado.
6. Pruebas de tracción y compresión de materiales
Cuando los geles blandos se someten a pruebas, se cuantifica la resistencia de la pared de la cápsula para determinar su punto de ruptura. También se determina la debilidad del sellado o la película de la gelatina. Las pruebas se realizan para simular los factores que podrían provocar la rotura de la cápsula antes de que llegue al consumidor.
Gelomat aplica una fuerza de compresión a las cápsulas para obtener datos sobre si han pasado o no el control de calidad. El dispositivo comprueba la resistencia de las paredes de las cápsulas, si son suficientes para mantener la forma de la cápsula incluso después de someterlas a fuerzas externas.
El objetivo del dispositivo es garantizar que ninguna cápsula con fugas llegue a manos de los consumidores. El resultado es un mayor nivel de confianza de los consumidores en los fabricantes y una mayor tasa de que vuelvan a comprar.
La prueba de dureza es sólo una de las muchas pruebas a las que se someten los productos, como las cápsulas, para aplicar el control de calidad. Lo mismo ocurre con las bolas de pintura y los productos cosméticos. Todos estos artículos destinados a ser comprados o consumidos por los consumidores se someten a una serie de pruebas antes de ser envasados y vendidos.
En el caso de las cápsulas de gelatina blanda, cada lote se somete a baterías de pruebas para determinar que cumplen las normas según se anuncian y son aceptables para el consumo.
7. Utiliza lo último en tecnología
A diferencia de los modelos más antiguos, los durómetros desarrollados recientemente, como el Gelomat de fabricación alemana, ofrecen valor integrado, eficacia y lo último en tecnología patentada. Gelomat puede utilizarse como durómetro de carne, durómetro de nata, durómetro de mantequilla y mucho más. Esto demuestra la seriedad de los fabricantes a la hora de garantizar que sus clientes obtengan los mejores productos.
Gelomat emplea sistemas de medición digital precisos y un diseño exclusivo para facilitar el proceso sin sacrificar los resultados de las pruebas. Las cápsulas de gelatina se someten a una medición automática de su dureza mediante un sistema en el que se puede confiar para obtener una repetibilidad y precisión óptimas.
El sistema Gelomat es uno de los únicos sistemas del mundo capaz de ofrecer la máxima flexibilidad mediante el desarrollo de dispositivos y yunques personalizados para satisfacer los requisitos de ensayo exclusivos de los clientes. Esto convierte al sistema Gelomat en un paquete de soluciones único en su género.
8. Facilitar la cuantificación de la dureza de las pastillas
Los comprimidos sólidos son la forma de dosificación más utilizada en productos farmacéuticos. La dureza de los comprimidos comprende las especificaciones del control de calidad del producto y los criterios para el desarrollo del producto.
El durómetro de pastillas debe obtener resultados de calidad del producto, es decir, que cada pastilla no sea demasiado blanda ni demasiado dura.
Cuando un comprimido es demasiado blando, puede provocar una desintegración precoz una vez tomado por el paciente. Puede ocurrir como resultado de una unión débil. Además, un comprimido demasiado blando puede romperse o astillarse durante el envasado, el recubrimiento y otras fases de fabricación.
Por otro lado, cuando el comprimido es extremadamente duro, puede dar lugar a una disolución incorrecta de la dosis adecuada una vez que el paciente lo toma. El problema puede tener su origen en un potencial de unión excesivo entre los excipientes y los principios activos.
Comprobar la dureza de la pastilla cuantificará si el producto es consumible y ha superado las normas de calidad más exigentes. Sin embargo, también tiene que contener todas las propiedades mecánicas necesarias para optimizar los resultados. El fabricante tiene que comprobar que el producto utiliza la composición correcta de los ingredientes, la naturaleza de los principios activos y los aglutinantes utilizados. Tiene que controlar estos factores durante la producción para aumentar las posibilidades de que los comprimidos finales superen la prueba de dureza.
9. Garantiza el estricto cumplimiento de las normas más recientes del sector
Cuando se trata de cápsulas de gelatina, los productos acabados deben someterse a pruebas. Es posible que ya haya oído hablar de términos como durómetro de cápsulas o durómetro de gelatina.
Las cápsulas se someten a una serie de pruebas para cumplir los requisitos reglamentarios y las normas compendiales. Los resultados de las pruebas determinarán si el lote ha sido aprobado para su uso y comercialización previstos.
10. Ganarse la confianza del público
¿Por qué son necesarias estas pruebas? Estos productos dependen en gran medida de la confianza de los consumidores. Las cápsulas con fugas pueden influir negativamente en la percepción del producto y de todos los demás productos del mismo fabricante.
Por eso es crucial que las cápsulas defectuosas no lleguen al mercado; de ahí que los fabricantes utilicen un comprobador de la dureza de las cápsulas de gelatina blanda para asegurarse de que todos los productos que van a lanzar al mercado no comprometan su nombre.
Reflexiones finales
Sus instalaciones de control de calidad obtendrán muchos beneficios del uso del comprobador de dureza de cápsulas blandas, pero tiene que confiar en los dispositivos probados y de calidad. Por eso es conocida Bareiss, la empresa que apuesta por la tecnología y las innovaciones desde su fundación en 1954.
Pruebas: ¿Son sus cápsulas a prueba de fugas?
Las cápsulas de gelatina con fugas merman la confianza del consumidor en el producto y en el fabricante. Para evitar que las cápsulas defectuosas lleguen al mercado, hay que desarrollar pruebas para identificarlas. Un método consiste en utilizar un instrumento analizador de textura que aplique fuerzas de tracción y compresión a las cápsulas de gelatina para confirmar que tienen suficiente resistencia de pared para soportar fuerzas externas durante la fabricación, el almacenamiento, el envasado y el transporte.
Al formular un medicamento en cápsula, es importante saber si el relleno -tanto el API como los excipientes- es compatible con la cubierta de gelatina, que comprende una mezcla de proteínas hidrosolubles. Cualquier sustancia que contenga aldehídos (por ejemplo, formaldehído) puede hacer que la gelatina se entrecruce, con residuos de lisina dentro y entre las hebras de gelatina. Esto endurece la estructura de la gelatina y ralentiza su desintegración. También es importante saber cómo interactuará el relleno con el contenido de agua de la cubierta de gelatina. Un relleno muy higroscópico, por ejemplo, puede absorber el agua de la cubierta y hacerla quebradiza y más propensa a romperse.
Un analizador de texturas cuantifica la resistencia mecánica de los duros cápsula de gelatina para que pueda evaluar cómo afectan los distintos rellenos a la resistencia y estabilidad de las cápsulas. Para ello, impone condiciones mecánicas controladas a una muestra y cuantifica el comportamiento resultante. La respuesta de las muestras se relaciona directamente con sus características físicas y proporciona una indicación real de su estructura interna.
Un analizador de textura funciona en modo de tensión o compresión y puede realizar pruebas cíclicas, en las que impone una acción de deformación varias veces. El instrumento mide la fuerza de carga, normalmente en gramos, y la asocia a la deformación de la cápsula. A continuación, los resultados se presentan en un formato gráfico como fuerza en función del tiempo o como fuerza en función de la distancia. Durante la deformación pueden intervenir diversos parámetros texturales, que pueden observarse en la curva fuerza-deformación que genera la prueba. En los últimos 40 años, muchos estudios académicos que utilizaban el análisis de texturas han correlacionado estos comportamientos con sus características sensoriales.
Ensayo de tracción cápsula-bucle
Equipar el analizador de textura con un dispositivo de tracción cápsula-bucle, como se muestra en la foto de arriba, permite comparar la resistencia mecánica de cápsulas vacías. En la práctica, las dos varillas finas del dispositivo se insertan en una mitad de la cápsula, normalmente la tapa. A continuación, la varilla inferior se ancla a la base del instrumento, mientras que la superior se fija al mecanismo de accionamiento del analizador. El accionamiento eleva la varilla superior a una velocidad constante, normalmente entre 0,1 y 1,0 milímetros por segundo, estirando la cubierta de la cápsula una distancia definida. En algunos casos, la prueba provoca la rotura de la cápsula.
Prueba de compresión
Un analizador de textura también puede medir la resistencia a la compresión de una cápsula de gelatina blanda (softgel) mediante dos métodos de ensayo. En el primero, se utiliza una sonda de 36 milímetros de diámetro para cuantificar la fuerza de sellado (Figura 2) y en el segundo -una prueba de penetración- una sonda cilíndrica de 2 milímetros determina el punto de ruptura de la cápsula blanda. Las dos pruebas no sólo identifican los puntos débiles en la resistencia de la cápsula blanda, sino que simulan las circunstancias en las que la cápsula blanda podría reventar durante el envasado o el transporte. Para medir la resistencia del sellado de cualquier cápsula -dura o blanda- utilice una sonda de compresión cuyo diámetro sea mayor que el de la cápsula y oriente el sellado perpendicularmente tanto a la sonda como a la fuerza aplicada. Véase la foto siguiente. La tabla 2 muestra los resultados de las pruebas de dureza de las cápsulas blandas.
Prueba de resistencia del gel
La gelatina se utiliza en muchas industrias y en muchas aplicaciones diferentes, y en casi todos los casos, tanto el fabricante de gelatina como el usuario final miden la fuerza del gel, que indica su eficacia. La fuerza del gel depende en gran medida de la fuerza de la pruina. La foto de la página siguiente muestra un frasco de bloom con una muestra de gelatina lista para ser analizada.
Utilizando un analizador de textura equipado con una sonda de gelificación estándar, botellas de gelificación y un baño de gelatina, puede realizar pruebas sencillas y determinar con rapidez y precisión la resistencia del gel, que se mide como la fuerza necesaria para deformar el gel a lo largo de una distancia especificada.
Se puede utilizar un analizador de textura para cuantificar la fuerza de gel de la gelatina según el método estándar británico “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975) o utilizando las normas del Instituto de Fabricantes de Gelatina de América (GMIA) o de los Fabricantes de Gelatina de Europa, que en 1998 adoptaron la norma GMIA. Como resultado, todos los métodos actuales especifican el uso de una sonda cilíndrica de cara plana de 12,7 milímetros de diámetro con un borde afilado. (El método europeo especificaba una sonda con un radio pequeño en lugar de un borde afilado).
Este método también puede utilizarse con otros materiales de cubierta de cápsula, como HPMC. Al ensayar muestras con alta resistencia mecánica, considere la posibilidad de utilizar una célula de carga con mayor capacidad. Del mismo modo, para muestras con un componente altamente elástico, puede que necesite alargar la distancia de ensayo.
Conclusión
Al identificar las características clave que afectan al producto acabado, el análisis de textura es una parte integral de la I+D, la optimización de procesos y la producción. Ayuda a orientar sus decisiones durante las fases iniciales de desarrollo y proporciona un control del proceso en línea. Al establecer límites de aceptación altos y bajos, el análisis de textura permite optimizar la fabricación y reducir los residuos.
Desafíos del desarrollo de métodos de disolución para cápsulas de gelatina blanda
Noyes y Whitney documentaron por primera vez el estudio del proceso de disolución en 1897 como un campo de la química física, que más tarde fue imitado en farmacia debido a su importancia en la administración de fármacos [74]. La disolución de formas farmacéuticas sólidas atrajo la atención cuando en la década de 1950 se tomó conciencia de la importancia de la disolución de los fármacos en relación con la biodisponibilidad, al comprenderse que sólo los fármacos disueltos pueden difundirse por el cuerpo humano [74,75,76,77,78]. Una solubilidad deficiente del fármaco y una velocidad de disolución baja pueden conducir a una disponibilidad insuficiente del fármaco en el lugar de acción y, en consecuencia, a un fracaso del rendimiento terapéutico in vivo. Esto es independiente del hecho de que el fármaco pueda tener una estructura ideal para el lugar diana. Esencialmente, si el fármaco es demasiado insoluble, nunca podrá alcanzar su sitio diana y no tendrá relevancia terapéutica. La caracterización de la disolución de un fármaco a partir de una determinada forma farmacéutica es fundamental para el desarrollo satisfactorio de un producto farmacológico. En esta sección se analiza el estado actual de la disolución de SGC y diversos conceptos prácticos del desarrollo de métodos de disolución para SGC.
La prueba de disolución es un ensayo oficial utilizado para evaluar la velocidad de liberación del fármaco de una forma farmacéutica en el medio o disolvente de disolución en condiciones estandarizadas de interfaz líquido/sólido, temperatura, velocidad de las paletas o composición del disolvente. Las pruebas de disolución han cobrado importancia para medir la velocidad y el grado de liberación in vitro del API a partir de diferentes formas farmacéuticas, incluidos los SGC. La disolución puede describirse como un proceso mediante el cual las moléculas de un soluto (p. ej., API) se disuelven en un disolvente para formar una solución. La eficacia in vivo de una forma farmacéutica depende de su capacidad de liberar el fármaco para su absorción sistémica. La disolución de los SGC pasa por tres etapas principales, la primera de las cuales es la hinchazón y ruptura de la cubierta de gelatina, seguida de la liberación y dispersión del material de relleno y, por último, la disolución del principio o principios activos en el medio de disolución ( ). Estos procesos ocurren en serie, por lo que el paso más lento determina la velocidad de disolución de los SGC. En este caso, el paso más lento controla la velocidad global y el grado de absorción del fármaco. Sin embargo, esto varía de un fármaco a otro. Para los fármacos poco solubles, especialmente los BCS II y IV, su disolución será un paso limitante en el proceso de absorción. Por otro lado, en el caso de los fármacos de alta solubilidad, su disolución será rápida, y la velocidad y el grado de absorción pueden verse afectados por otros factores, como la permeabilidad de la membrana, la degradación enzimática en el tracto gastrointestinal o el metabolismo de primer paso.
Un requisito crítico para los productos farmacológicos es que liberen los API in vivo a un ritmo predecible [ 9 , 82 , 83 ]. La cinética de liberación del fármaco sigue el mecanismo de liberación del sistema, como la difusión a través de la matriz inerte, la difusión a través del gel, la liberación osmótica, el intercambio iónico o los sistemas de liberación sensibles al pH. Entre los diversos mecanismos implicados en la liberación de API, la difusión es el principal mecanismo de liberación, y tiene lugar en diversos grados en cada sistema. Los modelos de liberación de solutos en química física precedieron en muchos años al desarrollo de los sistemas de liberación de fármacos [ 77 , 78 ]. En 1961, Higuchi introdujo un modelo matemático de liberación de fármacos para sistemas controlados por difusión [ 84 ]. El autor analizó la cinética de liberación de una pomada, suponiendo que se dispersa homogéneamente y se libera en la matriz planar y en el medio. Según el modelo, el mecanismo de liberación es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo [ 85 ]. Este modelo se recomienda para la 60% inicial de la curva de liberación debido a su naturaleza aproximada. A finales de 1969, Wang publicó un artículo que consideraba los dos mecanismos independientes de transporte, la ley de Fick y la relajación del polímero en el movimiento de las moléculas en la matriz [ 86 ]. Posteriormente, Peppas, en 1985, introdujo una ecuación semi-empírica, ley de potencia, para describir la liberación de fármacos desde dispositivos poliméricos de forma generalizada [ 87 , 88 ].
Otro concepto que es necesario introducir aquí es el fenómeno de liberación de fármacos. Las tasas de disolución y liberación de fármacos son muy diferentes. La liberación de fármacos se refiere al proceso por el cual el fármaco de un producto farmacológico se libera en el medio de disolución o en el lugar de absorción por difusión o disolución de un producto farmacológico. Dependiendo de la forma física del API en el producto farmacéutico, la liberación del API puede ser lenta o inmediata. Como se ha descrito en la sección anterior, la disolución es un proceso por el cual las moléculas de un soluto se disuelven en vehículos disolventes en función del tiempo. Por otro lado, el término “liberación” suele referirse a un fenómeno mucho más complejo. La liberación abarca la disolución de la cápsula como uno de sus varios pasos. Al entrar en contacto con el medio acuoso, el agua penetra en la cubierta blanda de gelatina y disuelve, al menos parcialmente, el API [ 81 ]. A continuación, el API disuelto se difunde a través de la cubierta de la cápsula debido a los gradientes de concentración. Además, la cubierta de gelatina puede sufrir un hinchamiento significativo en cuanto se alcanza el contenido crítico de agua, lo que provocará la ruptura de la cubierta, seguida de la dispersión y eventual disolución en el medio de liberación. Por lo tanto, en el proceso de liberación del API de los SGC intervienen varias etapas, de las cuales sólo una es la disolución del fármaco.
La velocidad de disolución de un fármaco en cada disolvente se define como la velocidad de transferencia de las moléculas individuales del fármaco desde las partículas sólidas a la solución como moléculas individuales, y puede expresarse como la concentración de API disuelto para un intervalo de tiempo determinado. La velocidad de disolución puede variar dependiendo de la forma del API, por ejemplo, la forma amorfa suele tener una disolución rápida en comparación con las formas cristalinas del API [ 79 , 80 ].
Otra propiedad termodinámica importante en la discusión de los procesos de disolución es la solubilidad, que puede expresarse de varias maneras, entre otras, molaridad, molalidad, fracción molar, relación molar y partes por millón. Como ilustración, para el caso de una molécula de fármaco, considérese una cantidad excesiva de sólido que se expone a la fase disolvente a una temperatura y presión definidas. En el estado de equilibrio, el número de moléculas de fármaco que pasan a la solución es igual al número de moléculas de fármaco que reprecipitan. En estas condiciones, la solución está saturada de moléculas de fármaco y la concentración de fármaco disuelto en estas condiciones se define como la “solubilidad de fármaco en equilibrio” (específica para la temperatura y presión dadas) [ 89 ]. Es importante asegurar que la fase sólida presente al inicio del experimento permanezca inalterada después de alcanzar el equilibrio termodinámico durante cualquier experimento de solubilidad. Vale la pena mencionar que, cuando el tamaño de partícula o la presencia de aditivos, o el pH modifican la solubilidad intrínseca, ésta se reporta usualmente como “solubilidad aparente” para distinguirla del valor de equilibrio. Para evitar la incoherencia en la notificación de los datos de solubilidad, debe indicarse el tamaño de los filtros utilizados en la separación de las partículas disueltas del fármaco.
Sin embargo, el Capítulo General de la USP , Desintegración y disolución de suplementos dietéticos, acepta una prueba de ruptura como prueba de rendimiento de las SGC si el contenido de la cápsula es semisólido o líquido [ 92 ]. La prueba de ruptura se realiza utilizando el aparato 2, como se describe en el Capítulo General Disolución , a una velocidad de rotación de 50 rpm en 500 mL de medio de inmersión durante 15 min. Según la USP , se cumplen los requisitos si todos los SGC probados se rompen en no más de 15 min”. Si 1 o 2 de las SGC se rompen en más de 15 minutos pero no más de 30, se repite la prueba en 12 SGC adicionales: no más de 2 del total de 18 cápsulas probadas se rompen en más de 15 minutos pero no más de 30. Para las SGC que no cumplen los requisitos, se repite la prueba en 12 SGC adicionales. Para las SGC que no se ajustan a los criterios de aceptación de la prueba de ruptura arriba mencionados, la prueba se repite con la adición de papaína al medio en la cantidad que resulte en una actividad de no más de 550.000 unidades/L de medio o con la adición de bromelina en la cantidad que resulte en una actividad de no más de 30 unidades de digestión de gelatina/L de medio [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] compararon las pruebas de ruptura y desintegración de SGC de amantadina, ginseng, aceite de linaza, clorhidrato de pseudoefedrina y aceite de soja. Sus datos mostraron que ni la prueba de ruptura ni la de desintegración presentaban ventajas sobre la otra. Sin embargo, la prueba de ruptura alcanzó el punto final más rápidamente que la prueba de desintegración. En otro estudio, Bachour et al. [ 94 ] evaluaron la idoneidad de la prueba de ruptura para los estudios de estabilidad de los SGC que contienen multivitaminas orales a base de aceite. Su estudio demostró que la prueba de ruptura era sensible a las condiciones de estabilidad, y que los productos farmacéuticos comerciales superaron la prueba de ruptura. Sin embargo, todas las muestras de estabilidad a largo plazo no superaron la prueba de rotura en condiciones de nivel 2. Esto indica que la prueba de rotura puede ser más difícil de realizar que la prueba de estabilidad. Esto indica que la prueba de ruptura puede ser adecuada para evaluar el rendimiento de algunos productos farmacéuticos, pero esto dependerá de las propiedades de los componentes de relleno.
La prueba de desintegración se considera una de las pruebas de rendimiento de las formas farmacéuticas de liberación inmediata [ 90 ]. Según la USP , la desintegración se define como “el estado en el que cualquier residuo de la unidad, excepto fragmentos de recubrimiento insoluble o cubierta de la cápsula, que permanezca en la pantalla del aparato de prueba o adherido a la superficie inferior del disco, si se utiliza, es una masa blanda que no tiene un núcleo palpablemente firme” [ 91 ]. Los requisitos de desintegración se cumplen si todas las unidades de prueba se han desintegrado completamente o si no menos de 16 de un total de 18 unidades probadas se desintegran dentro de un período de tiempo predeterminado. Esto no implica la disolución completa del API o del producto farmacéutico.
6.5. Conceptos prácticos del desarrollo de un método de disolución
Las pruebas de disolución se utilizan a lo largo del desarrollo del medicamento como indicador de su rendimiento. Durante el desarrollo de la formulación, las pruebas de disolución se utilizan para demostrar la liberación y la uniformidad de una forma farmacéutica en un entorno simulado. Una vez establecido el rendimiento del producto, esta información se utiliza periódicamente durante la estabilidad para determinar si las características del producto están cambiando de tal manera que el producto sigue o deja de funcionar como se requiere. A menudo, el rendimiento de un medicamento en disolución muestra el comportamiento físico; sin embargo, no indica necesariamente el rendimiento in vivo. Por lo tanto, la correlación entre la disolución y los datos farmacocinéticos se puede utilizar para demostrar si las pruebas de disolución tienen la capacidad de predecir el rendimiento del fármaco. Esto se denomina establecer una correlación in vitro-in vivo (IVIVC) [95].
El objetivo de esta sección es ofrecer una visión general de los conceptos prácticos del desarrollo de métodos de prueba de disolución para los SGC. Es importante comprender que la disolución de un producto requiere que se produzcan una serie de cambios físicos. A diferencia de otras formas farmacéuticas sólidas típicas, las SGC deben alcanzar primero el punto en el que la integridad de la gelatina se ve comprometida y la cubierta exterior se rompe para permitir la liberación del material de relleno. A continuación, los componentes de relleno deben dispersarse en el medio para permitir que los ingredientes activos entren en solución o se distribuyan uniformemente por todo el medio ( ). El reto es que la cubierta de la cápsula es muy sensible a su entorno y puede cambiar en relación con la dureza, la reticulación y la integridad de la costura, que pueden desempeñar un papel en los cambios de disolución percibidos cuando en realidad son cambios en el tiempo de ruptura. Por lo tanto, es esencial desarrollar una estrategia de disolución que tenga en cuenta las diferencias en la integridad de la cubierta de la cápsula, así como los cambios en el material de relleno.
El desarrollo de métodos de disolución es un proceso laborioso, incluso con una técnica y una práctica cuidadosas. Es importante invertir tiempo en el desarrollo de un procedimiento que pueda ejecutarse eficazmente de forma rutinaria y repetirse con solidez. Las farmacopeas exigen pruebas de disolución para determinar la liberación del fármaco de la forma farmacéutica en un entorno con un pH de entre 1,2 y 7,4. Por ejemplo, la USP [96] exige un método de disolución en dos pasos para las formas farmacéuticas orales sólidas con recubrimiento entérico que demuestre la integridad del recubrimiento en un entorno ácido, normalmente HCl 0,1 N, seguido de la exposición a un entorno de pH neutro, preferiblemente con un tampón fosfato, donde el primer paso del método de disolución proporciona información sobre la calidad del recubrimiento y el potencial de fallo del recubrimiento. La United States Pharmacopeia (USP) y la U.S. Food and Drug Administration (FDA) proporcionan directrices sobre el desarrollo y la validación de los procedimientos de disolución [96,97]. La mayoría de estas directrices son para formas farmacéuticas orales sólidas como comprimidos y cápsulas de gelatina dura; sin embargo, no se pueden extrapolar estos métodos a las SGC sin una evaluación adecuada. La elección del método de disolución debe basarse en la forma farmacéutica y las características de llenado de los SGC. muestra el aparato de disolución USP común utilizado en las pruebas de disolución.
El desarrollo de una prueba de disolución discriminatoria para los SGC requiere consideraciones especiales y el conocimiento de las propiedades de la gelatina y del material de relleno, así como de los factores que influyen en ellas. Varios factores afectan al comportamiento de disolución de los SGC y, por consiguiente, al desarrollo de los procedimientos de disolución. Estos factores incluyen las propiedades físicas de la cubierta de gelatina, las propiedades físicas y químicas del material de relleno, la interacción química entre la cubierta de gelatina y los componentes de relleno, y el intercambio de humedad entre la cubierta y el material de relleno. En particular, el intercambio de humedad puede dar lugar a la fragilidad de la cubierta de gelatina, y las interacciones químicas entre la cubierta y el relleno podrían dar lugar a la reticulación de la gelatina.
Dos consideraciones clave en el diseño y desarrollo de métodos de disolución son la solubilidad del principio activo y la estabilidad de la solución de los SGC. Para establecer un medio adecuado, deben evaluarse varios medios de disolución a fin de identificar el que logre unas condiciones de sumidero apropiadas. Las condiciones de sumidero pueden definirse como el volumen de medio que es al menos tres veces la solubilidad saturada del API, con la menor cantidad de tensioactivo designado. Estos estudios permiten optimizar y observar la cantidad de tensioactivo que se necesita para disolver el material de relleno en un tiempo que sea relevante para la prueba de disolución. Es más razonable que un resultado de disolución refleje las propiedades del API en condiciones de sumidero; sin embargo, un medio que no proporcione condiciones de sumidero puede ser aceptable por la USP si se justifica adecuadamente. Del mismo modo, al elegir el medio, también debe evaluarse y justificarse el efecto de aditivos como la concentración de ácido y sal, los contraiones tampón y los co-solventes, y los tipos de enzimas y su actividad, si se utilizan. La mejora de la solubilidad del API depende de varios factores, como la naturaleza del tensioactivo y el material de relleno, la temperatura, el pH y la fuerza iónica. Esta relación debe entenderse para diferentes tensioactivos y compuestos antes de ejecutar el experimento de disolución.
Los medios típicos para los estudios de disolución incluyen: ácido clorhídrico diluido (0,1 N), tampones en el rango de pH fisiológico de 1 a 7,5 (es decir, fosfato, acetato o citrato), fluido gástrico o intestinal simulado (con o sin enzimas), agua y tensioactivos como Tween, Brij 35, Triton, polisorbato 80, bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB), lauril sulfato sódico (SLS) y sales biliares [100]. Algunas formulaciones de SGC pueden contener una matriz o API que no es soluble en agua o en un medio ácido y, en consecuencia, no cumple las condiciones de hundimiento en solución acuosa. En estos casos, pueden añadirse al medio de disolución tensioactivos con una concentración justificada. La elección del surfactante y su concentración en relación con la solubilidad y la estabilidad física del API es crítica y debe ser optimizada, comprendida y justificada. La adición de tensioactivo debe reflejar los cambios en la formulación y las interacciones entre los componentes del relleno y puede arrojar luz sobre el comportamiento in vivo de los SGC.
Los tensioactivos intervienen en la disolución sustituyendo las moléculas de agua en la superficie de las partículas, lo que reduce la tensión interfacial entre la solución y la superficie [101]. Amidon et al. han propuesto que el uso de medios que contengan tensioactivos es un método adecuado para solubilizar dichos fármacos, ya que en el fluido gastrointestinal están presentes diversos tensioactivos, por ejemplo, sales biliares, lecitina, colesterol y sus ésteres [102]. Constan de dos componentes distintos, hidrofílico e hidrofóbico, y se clasifican en cuatro grupos según la carga del grupo hidrofílico: aniónico (p. ej., lauril sulfato sódico [SLS]), catiónico (p. ej., bromuro de cetil trimetil amonio [CTAB]), zwitteriónico (p. ej., alquil betaína) [101] y no iónico (p. ej., Tween y Triton) [103,104]. Los medios de disolución que contienen tensioactivos catiónicos son más capaces de discriminar las velocidades de disolución de los materiales de relleno ácidos, mientras que los tensioactivos aniónicos diferencian mejor los materiales de relleno básicos. El SLS es el tensioactivo más utilizado en los estudios de disolución [100]. La solubilidad y la mejora de la velocidad de disolución por los tensioactivos son función de la concentración de tensioactivo y del tamaño de una micela, así como de su estabilidad, todo lo cual puede relacionarse con la concentración micelar crítica (CMC) [105]. La CMC se define como la concentración mínima del monómero de un tensioactivo a la que se agrega en micelas y es característica de cada tensioactivo. Un valor más bajo de CMC para un tensioactivo dado significa que las micelas son más estables [106]. Además, el conocimiento de la estructura molecular del tensioactivo puede proporcionar información sobre el tamaño de las micelas.
Es importante señalar que la adición de tensioactivos a los medios de disolución puede provocar a veces una disminución de las velocidades de disolución de algunos productos farmacológicos y, en algunos casos, también puede distorsionar los picos del fármaco durante el análisis por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) ( ). En un estudio anterior [63], se observó que un SGC de liberación inmediata, que contenía un fármaco poco soluble, la loratadina, mostraba una distorsión de los picos en presencia de SLS. Otros grupos de investigación también han informado de una observación similar de una disminución de la disolución de cápsulas de gelatina con SLS a pH más bajo [107,108].
El desarrollo de fluidos simulados para pruebas de disolución requiere la comprensión de las condiciones fisiológicas del tracto gastrointestinal. Es importante tener en cuenta que el tracto gastrointestinal es complejo y tiene una dependencia regional de la absorción de fármacos [109]. Varios factores fisiológicos que pueden afectar al proceso de disolución in vivo incluyen: tensioactivos en el jugo gástrico y la bilis, viscosidad del contenido GI, patrones de movilidad GI, secreciones GI, pH, capacidad tampón y coadministración de fluidos o alimentos [110]. Vertzoni et al. [111] desarrollaron un fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF) que contenía taurocolato sódico, lecitina y pepsina a un pH de 6,5 con el fin de evaluar su importancia para la disolución in vivo de compuestos lipofílicos. Los autores concluyeron que la simulación del contenido gástrico era esencial para evaluar el perfil de absorción de las bases débiles lipofílicas. Klein [112] y Galia et al. [113] ofrecen una visión general de la composición de los medios de disolución biorrelevantes in vitro más comunes. Asimismo, los medios de disolución simulados deben tener en cuenta los cambios evolutivos en la composición del fluido gastrointestinal, ya que éstos pueden dar lugar a variaciones en la solubilidad luminal del fármaco entre niños y adultos. Por lo tanto, evaluar los cambios específicos de la edad en los parámetros del fluido gastrointestinal (es decir, concentración de pepsina, ácidos biliares, viscosidad luminal, pH, osmolalidad, etc.) es muy importante para definir la composición de los medios de disolución biorrelevantes en pediatría [114]. Además, la población de edad avanzada con afecciones médicas como hipoclorhidria y aclorhidria tiene un pH gástrico elevado [115]. Por lo tanto, puede ser necesario ajustar los medios de disolución simulados en esta población para reflejar este aumento del pH.
La selección del aparato de disolución es otro paso crítico en la evaluación de la disolución de los SGC, ya que la eficacia de la mezcla del contenido del material de relleno con el medio está muy influida por la hidrodinámica de la agitación, en particular por variables como la velocidad de rotación de la paleta. Los dos métodos más utilizados para evaluar las propiedades de disolución de los SGC son el método de la paleta y el de la cesta.
Un aparato de cesta tiene la ventaja de encerrar los SGC. Este método puede seleccionarse si los SGC se rellenan con un material que tenga una gravedad específica inferior a la del agua, donde las cestas impiden que el SGC y sus componentes floten en el medio. Un problema común observado utilizando la cesta es que durante el experimento de disolución, la cubierta blanda del gel puede desintegrarse en una masa blanda y pegajosa que puede obstruir la malla de la cesta, generando una alta variabilidad en los resultados. Además, si el material de relleno es hidrófobo, es decir, un relleno a base de aceite, es posible que no se produzca la dispersión en gotas finas que puedan atravesar la malla de la cesta, dando lugar a un retraso en la disolución que no es representativo de las verdaderas propiedades de los SGC. Para mitigar este problema, una alternativa sería utilizar una cesta con poros más grandes, es decir, con tamaños de malla de 20 o 10 [116]. Pillay y Fassihi utilizaron un método de cesta giratoria para evaluar la disolución de SGC lipídicos de nifedipino. Sus datos mostraron que, tras seis horas de ensayo de disolución, la mayor parte de la formulación viscosa de relleno aceitoso seguía enredada dentro de las cestas, lo que provocó el fracaso de la disolución [55]. Esto se atribuyó al uso de la cesta de disolución estándar con un tamaño de poros de 40 mallas, combinado con unas condiciones hidrodinámicas inadecuadas dentro de la cesta. Sin embargo, cuando se repitió la prueba de disolución utilizando un aparato de disolución rediseñado, en este caso, los SGC de nifedipino mostraron los mejores perfiles de disolución.
El método de la paleta constituye aproximadamente el 70% de los métodos de disolución utilizados por los medicamentos comerciales aprobados por la FDA [100]. Este método no utiliza una cesta de malla para contener las cápsulas, por lo que un problema inicial común observado en este método es la flotación de las SGC a la superficie del medio de disolución una vez que se rompe. En estos casos, se pueden utilizar bobinas de alambre, también conocidas como platinas, para encerrar los geles blandos y mantenerlos en el fondo del recipiente [117]. Esto permite que el relleno esté mejor expuesto al medio (tras la rotura de la cápsula) y ayuda a evitar que la cápsula se adhiera a las paredes del recipiente. La forma y el tamaño de la platina deben seleccionarse cuidadosamente, ya que pueden influir en el proceso de disolución, especialmente en los casos en que las SGC se hinchan al encontrarse con el medio de disolución. En estudios anteriores, se demostró que la velocidad de disolución obtenida utilizando el método de la paleta era más rápida, muy variable en puntos temporales más bajos que los obtenidos utilizando la cesta. Por el contrario, los datos recogidos utilizando el aparato de disolución de cesta mostraron que el método era más selectivo y tenía menos variación en cuanto al perfil de liberación del API [63]. muestra ejemplos de SGC disponibles comercialmente y sus métodos de disolución. Otros grupos de investigación han evaluado la viabilidad de utilizar la USP III para evaluar la disolución de SGC. Monterroza y Ponce De León [118] desarrollaron un método discriminante de disolución de SGCs que contienen una suspensión oleosa de progesterona micronizada. Compararon los perfiles de disolución generados utilizando las USP 1, 2 y 3. Tras las pruebas preliminares, los métodos USP 1 y USP 2 no alcanzaron el objetivo de liberar más de 85% del API en menos de 90 min. Sin embargo, el USP 3 mostró perspectivas prometedoras de liberar más de 85% del API en menos de 90 min en presencia de 250 mL de 4% de SLS en fosfato de pH 6,8.
En algunos casos, como el de los SGC recubiertos, es necesario desarrollar una técnica de disolución en dos pasos o en dos niveles [120,121,122]. El propósito de este método es evaluar la integridad del recubrimiento en las condiciones ácidas del estómago y medir la liberación del fármaco en las partes inferiores del tracto gastrointestinal, que tienen condiciones de pH casi neutro. La realización manual de la prueba de disolución en dos pasos es laboriosa y requiere analistas bien formados. Por ejemplo, requiere precalentar la segunda solución de medio, ajustar el medio añadiendo la segunda parte de la solución, así como ajustar y confirmar el pH de seis recipientes en 5 minutos. Normalmente, existen dos enfoques para la modificación del medio, conocidos como adición de medio o intercambio de medio. Por ejemplo, ambos enfoques pueden comenzar con un paso ácido, como ácido clorhídrico 0,1 N, durante un período determinado, seguido de un paso tampón, como tampón fosfato a pH 6,8. El tiempo específico se elige según sea necesario para la modificación del medio. El tiempo específico se elige según sea necesario para cada medicamento. En cualquiera de los dos casos, el ajuste del pH debe realizarse de forma controlada y reproducible mediante medios precalentados. La operación de añadir y ajustar el pH debe realizarse en 5 minutos [123]. Zhao y colaboradores describieron un método de disolución en dos etapas utilizando la adición de medio y un aparato de paletas, en el que el surfactante Tween 80 se incluyó en el medio para mejorar la solubilidad del API en la primera etapa [124]. El método de disolución desarrollado fue capaz de discriminar los cambios en la composición, el proceso de fabricación y la estabilidad del medicamento. Al desarrollar un procedimiento de disolución en dos etapas, deben examinarse cuidadosamente varios factores para establecer un medio adecuado. El paso más crítico es evaluar cuidadosamente diferentes medios para identificar el que logre las condiciones de disolución. El material de relleno puede tener una solubilidad dependiente del pH, por lo que debe realizarse una evaluación de la solubilidad del compuesto tanto en el medio ácido como en el neutro. Por ejemplo, el HCl 0,1 N y los tampones de fosfato 50 mM pH 6,8 son medios de uso común.
La técnica de adición de medio, que se utiliza para una disolución en dos pasos para cápsulas con recubrimiento entérico o pruebas de disolución en dos niveles, utiliza aparatos de paletas o cestas. Este enfoque requiere la adición de una cantidad relativamente pequeña de medio a cada recipiente en poco tiempo. Generalmente, los volúmenes de disolución comunes utilizados están en el rango de 500 a 1000 mL, siendo 900 mL el más comúnmente utilizado en los productos farmacéuticos aprobados por la FDA [100]. Sin embargo, los volúmenes de disolución deben estar definidos por las condiciones del sumidero. Para desarrollar un método robusto de disolución en dos pasos que pueda transferirse al control de calidad, se prefiere un método de adición de medio en el que un volumen de, por ejemplo, 200 mL, pueda añadirse al volumen inicial de 700 mL para ajustar el pH, y luego añadir el surfactante, o la enzima, dependiendo del producto farmacéutico en cápsula de gelatina blanda [124]. Además, se debe agregar un volumen exacto del medio para asegurar que no ocurra un error volumétrico. Asimismo, la adición del medio debe tener en cuenta el pH final deseado del volumen final. Esta técnica es menos invasiva para los SGC y es más fácil de llevar a cabo en poco tiempo cuando se realizan varios lotes. Este enfoque también requiere menos mano de obra y permite un mayor rendimiento del muestreo durante la ejecución del experimento. Para su uso en medicamentos con recubrimiento entérico, el API debe ser soluble hasta el nivel de especificación en el medio del primer paso para poder detectar un fallo en el recubrimiento. Por ejemplo, si el nivel de especificación para el primer paso no es superior a 10% liberados, entonces este medio debe ser capaz de disolver al menos 10% del principio activo en el producto farmacéutico en cápsula de gelatina blanda. Si el material de relleno no es soluble en el medio del primer paso, puede añadirse un tensioactivo para solubilizar al menos 10% del API en el material de relleno [124]. Para su uso en la disolución en dos pasos, el material de relleno necesitaría la presencia del surfactante para cumplir los requisitos de solubilidad, pero también necesita la enzima para superar la reticulación.
Para el método de intercambio de medio utilizado para las cápsulas con recubrimiento entérico, el medio ácido se drena después del primer paso, y se añade una cantidad completa de tampón de pH 6,8 que se ha equilibrado en condiciones similares al mismo recipiente para la etapa de tampón. La forma farmacéutica debe permanecer intacta durante el cambio de medio. El método de sustitución completa del medio se parece al de adición de medio en que las cápsulas se introducen primero en un medio ácido. Al final del primer paso, se toma una muestra para el análisis y, a continuación, se retira la forma farmacéutica de las condiciones ácidas. La técnica de extracción de la forma farmacéutica depende del tipo de aparato de disolución. Las formas farmacéuticas pueden trasladarse manualmente de un recipiente a otro. Alternativamente, se puede retirar todo el recipiente que contiene el ácido y sustituirlo por otro recipiente que contenga el tampón, y la forma de dosificación se transfiere al nuevo recipiente. La calidad de la forma de dosificación SGCs se garantiza cumpliendo los criterios de aceptación de la USP para la etapa ácida, es decir, se libera menos de 10% del API del medicamento durante el primer paso de la técnica de disolución desarrollada y, por lo tanto, se considera que el recubrimiento ha superado la prueba de la etapa ácida. Si cada unidad liberada no es inferior a Q + 5% para la etapa tampón, entonces la forma farmacéutica en gel blando ha superado el segundo paso de disolución [125]. Q representa la cantidad de principio activo disuelto en el medio de disolución, expresada como porcentaje del contenido etiquetado. Para superar los retos de la manipulación manual de la adición de las soluciones tampón y el ajuste del pH durante las pruebas de disolución en dos pasos, otros grupos de investigación han desarrollado sistemas de disolución semiautomatizados para estas mediciones [125]. La técnica de intercambio de medios es un reto para las SGC, especialmente si las cápsulas se han ablandado debido a la exposición al líquido, el remojo por sí solo causará algo de ablandamiento pero puede no causar la ruptura de la cápsula. Por lo tanto, la transferencia de la cápsula o la eliminación de los medios sin perturbar la cáscara puede ser difícil debido a la tensión mecánica.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha desarrollado su propia guía sobre pruebas de disolución in vitro para medicamentos de liberación inmediata [126]. En la guía de disolución, la EMA describe las especificaciones para la cantidad de principio activo disuelto en un tiempo determinado, que se expresa como porcentaje del API en la etiqueta del producto. El objetivo de la guía es establecer especificaciones para garantizar la coherencia entre lotes y poner de relieve posibles problemas con la biodisponibilidad in vivo. La guía para medicamentos sólidos de liberación inmediata (RI) de la Farmacopea Europea (Ph. Eur. 5.17.1) presenta algunas diferencias con respecto a las especificaciones de la FDA. Desde el punto de vista farmacéutico, la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) establece que las formulaciones de RI deben alcanzar normalmente una disolución in vitro de al menos 80% de la sustancia farmacológica en no más de 45 min. Sin embargo, de acuerdo con las directrices de la USP, en general, 85% o más del fármaco deben liberarse en un plazo de 30 a 45 minutos.
Los métodos de disolución para SGC también deben tener en cuenta el aspecto de la reticulación de la gelatina relacionada con la edad que influye en el rendimiento de la disolución. La USP permite el uso de una evaluación de dos niveles de gelatina dura y SGC cuando hay evidencia de reticulación. La evidencia de reticulación suele producirse a partir de observaciones visuales durante la realización de las pruebas de disolución. Esto se basa en el hecho de que los capítulos generales de la USP sobre disolución, así como desintegración y disolución de suplementos dietéticos, permiten la adición de varias enzimas basadas en el pH del medio de disolución cuando los comprimidos duros o SGC y recubiertos de gelatina no se ajustan a las especificaciones de disolución o para resolver posibles problemas de reticulación [127]. La evidencia de reticulación puede presentarse en forma de cáscara de gelatina que se disuelve mal o de formación de película, que aparece como un saco que rodea y contiene el material de relleno después de que se disuelve la cáscara (véase la Sección 8). Para superar la reticulación, la prueba de disolución en dos fases implicaría la adición de enzimas proteolíticas como pepsina, papaína, bromelaína o pancreatina al medio de disolución y la repetición de la disolución [128]. Estas enzimas digieren eficazmente los enlaces peptídicos entre los aminoácidos que componen las hebras de gelatina de la cáscara. El uso de enzimas para la disolución debe hacerse con cuidado, ya que las enzimas requieren una mezcla mecánica significativa para entrar en solución, son mínimamente estables en solución y pueden verse afectadas por otros componentes del medio, como los tensioactivos. Si se utiliza un tensioactivo desnaturalizante de proteínas [129] en el medio, debe realizarse un método de nivel 2 en dos pasos. El primer paso implica la disolución de la cubierta de la cápsula utilizando un medio que contenga una enzima y ningún tensioactivo como paso previo al tratamiento. Una vez disuelta la cubierta de la cápsula, se añade un medio con tensioactivo para completar la disolución y solubilización del relleno y del ingrediente farmacéutico activo. Se observó que el uso de la enzima digestiva mientras se realizaba el estudio de disolución y el posterior uso del surfactante mostraban un mejor efecto en el método de dos niveles [130].
Otro aspecto importante que merece la pena discutir en relación con la disolución de los SGC es el concepto de correlación in vitro-in vivo (IVIVC). Éste se utiliza normalmente para establecer una relación entre una respuesta in vivo (por ejemplo, la cantidad de fármaco absorbido) y una propiedad fisicoquímica in vitro de una forma farmacéutica. El objetivo principal de este concepto es asegurarse de que las propiedades in vitro de dos o más lotes del mismo medicamento tienen un comportamiento similar en condiciones in vivo. Por lo tanto, esta relación es esencialmente importante para guiar el desarrollo de fármacos y los procesos de aprobación de fármacos que están diseñados para imitar la liberación del fármaco in vivo. Se han realizado varios estudios sobre la IVIVC de los SGC y algunos han mostrado buenas correlaciones. Meyer et al. [53] evaluaron si los cambios en la disolución in vitro de cápsulas de acetaminofén de gelatina dura y blanda, como resultado de la reticulación de la gelatina, son predictivos de los cambios en la biodisponibilidad de las cápsulas en condiciones in vivo. Sus datos mostraron que la velocidad de disolución in vitro de las cápsulas duras y blandas disminuía debido a la reticulación. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia mostraron que tanto las cápsulas duras como las SGC, que no cumplían la especificación de disolución de la USP en agua, pero sí cuando se probaban en SGF con pepsina, eran bioequivalentes a las cápsulas de control sin reticulación. Según los parámetros de concentración plasmática, las cápsulas con mayor grado de reticulación no eran bioequivalentes a las cápsulas de control sin reticulación. En otro estudio, Nishimura et al. [131] intentaron predecir las concentraciones de fármaco en plasma humano de las SGC que contenían un fármaco poco soluble, el ácido arúndico. Los SGC se almacenaron en condiciones a corto y largo plazo, es decir, a 15 °C durante 3 meses y a 25 °C (60% humedad relativa [HR]) durante 30 meses, respectivamente. Los autores demostraron que los datos de disolución in vitro obtenidos con el medio de disolución que contenía tensioactivo (es decir, 2% SLS, pH 6,8) eran más eficaces para predecir las concentraciones plasmáticas del fármaco tras la administración oral de los SGC en ambas condiciones de almacenamiento. Asimismo, Rossi et al. [132] desarrollaron y validaron una prueba de disolución para SGCs de ritonavir basada en datos farmacocinéticos in vivo en humanos. Los autores utilizaron un método USP II con 900 mL de medio de disolución que contenía agua con 0,3%, 0,5%, 0,7%, u 1% (p/v) de SLS a una velocidad de rotación de 25 rpm. Sus datos mostraron una fuerte correlación de nivel A entre el porcentaje de fármaco disuelto y el porcentaje absorbido. Se logró una correlación significativa in vitro-in vivo utilizando un medio de disolución que contenía agua con 0,7% de SLS. En otro estudio similar, Donato et al. [133] comunicaron resultados similares sobre el desarrollo y la validación de una prueba de disolución para lopinavir, un fármaco poco soluble en agua, en cápsulas de gelatina blanda, basándose en datos in vivo. En este trabajo, se desarrolló una nueva formulación de lopinavir y se validaron sus pruebas de disolución utilizando datos in vivo. Se evaluó la disolución in vitro de todas las formulaciones con 2,3% SLS a pH 6,0 y USP 1 a 25 rpm. En estas condiciones, los autores mostraron fuertes correlaciones de nivel A para la fracción disuelta frente a la fracción absorbida.
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