Mikä on pehmeä geeli kapselin kovuus testaaja? Pehmeät gelatiinikapselit on testattava kimmoisuudeltaan ennen pakkaamista. Tässä tarvitaan testeri, eikä mikä tahansa tavallinen testeri.

Kapselien valmistajat tarvitsevat luotettavan pehmeän geelikapselin kovuuden testaajan varmistaakseen, että heidän tuotteensa ovat läpäisseet teollisuuden laatustandardit ennen kuin he luovuttavat tuotteet kuluttajille.

Tulos osoittaa, onko kapselilla lähtösignaali pakkaamista varten vai ei. Näin voidaan estää toistuvat epäonnistumiset pakkauksen aikana, jotka voivat aiheuttaa valmistajalle lisäkustannuksia.

Gelomat pyrkii saavuttamaan korkeimmat laatustandardit gelatiinikapselien testauksessa.

Lisätietoja pehmeistä geelikapseleista

Agelatiinikovuuden testerin kapselituotteiden käyttöä koskevat säännöt. Tyypillisesti vaadittavien testien määrä riippuu kapselin yksikköannoksesta. Se tarjoaa kuitenkin monia muita etuja, joita tässä artikkelissa tarkastellaan.

Mutta ensin on kerrottava, mitä sinun on tiedettävä pehmeistä geelikapseleista. Näitä tuotteita käytetään yleisesti lääkkeissä, kivennäisvalmisteissa ja vitamiineissa. Kapseliin tai mikrokapseliin on pakattu aktiivisia ainesosia, jotka suojaavat tuotetta useilta eri tekijöiltä.

Vaikuttavat aineet vapautuvat diffuusion, sulamisen, liukenemisen tai murtumisen kautta, kun henkilö laittaa kapselin suuhunsa. Se, kuinka hitaasti tai nopeasti vaikuttavat aineet vapautuvat, riippuu kapselin seinämän vahvuudesta.

Pehmeät geelikapselit, joita kutsutaan myös geelikapseleiksi tai gelatiinikapseleiksi, valmistetaan eläinten luusta ja ihon kollageenista, jota valmistetaan gelatiiniksi. On olemassa myös selluloosasta valmistettuja kasvis- tai kasvikapseleita, joiden pääainesosana käytetään HPMC:tä eli hydroksipropyylimetyyliselluloosaa. Geelikapselien valmistus on kuitenkin kustannustehokkaampaa, minkä vuoksi sitä käytetään laajemmin kuin toista tyyppiä.

Gelatiinikapseleita on kahdenlaisia: pehmeäkuorisia ja kovakuorisia.

Pehmeäkuoriset kapselit sisältävät öljyjä tai käyttävät aktiivisia ainesosia, jotka on suspendoitu tai liuotettu öljyyn.

Kovakuoriset kapselit on pienoispellettejä tai kuivia, jauhemaisia ainesosia. Ne valmistetaan kahdessa osassa: Toinen puolikas sisältää lääkkeen, ja toinen puolikas on halkaisijaltaan suurempi, ja sitä käytetään korkkina kapselin sulkemiseen.

Kaikki Gelomat-kapselista Kovuuden testaaja

Gelomat on laite, jota käytetään kapselin kovuuden automaattiseen testaamiseen. Se toimii sekä pehmeille että tavallisille kapseleille. Se pystyy suorittamaan kovuuskokeen syötävälle gelatiinille, muovailuvahalle, gelatiinikapseleille ja muille materiaaleille. Laitteen mukana toimitetaan vakiotestauspää, mutta siihen voidaan lisätä muita lisävarusteita laitteen päivittämiseksi ja sen tehokkuuden lisäämiseksi.

Gelomat pyrkii saavuttamaan korkeimmat laatustandardit gelatiinikapselien testauksessa. Se on kehitetty käyttäen uusinta T&K-teknologiaa ja huippuluokan järjestelmää. Laite voidaan varustaa testauspäillä, joiden kuormituskapasiteetti vaihtelee: 0-2N ja 0-20N. Käyttäjä voi valita päistä ja vaihtaa niitä vaatimusten mukaan.

Luotettavan Softgel-kapselin kovuuden testaajan parhaat edut

1. Rikkomaton ratkaisu

Gelomat tarjoaa rikkomattoman ratkaisun pehmeiden geelikapselien kovuuden testaamiseen. Pehmeiden geelikapselien ja gelatiinin lisäksi sillä voidaan mitata myös agareiden, paintballin, leikkitaikinan ja muiden aineiden kestävyyttä ja kovuutta. Digitaaliset mittausjärjestelmät ja laitteen ainutlaatuinen rakenne takaavat luotettavimman ja korkeimman mittaustarkkuuden.

Sen lisäksi, että käyttäjä voi käyttää vakiomittauspäätä 0-2N tai 0-20N, hän voi valita Centrofix- tai Rotofix-kiinnityksen. Centrofix on näytekiinnike, jota käytetään manuaalisesti. Rotofix on asemointilaite, joka toimii automaattisesti. Käyttäjä voi suorittaa toimintoja ohjelmiston avulla, mukaan lukien eräkansioiden luominen, histogrammien tarkastelu, tietojen tallentaminen, tulosten analysointi ja paljon muuta.

Miksi kaikki tämä hössötys pehmeiden geelikapselien testaamisesta? Kapselointiprosessi on huolellinen, mutta siinä keskitytään muotoon. Sillä varmistetaan, että kapseli on muotoiltu ja että se kestää täytteen. Kun kapselit ovat läpikäyneet kaikki tarvittavat vaiheet lopullisen muotonsa saavuttamiseksi, ne testataan.

Tässä on ohjeita pehmeiden geelikapselien valmistukseen:

Halkaisijaltaan 24 tuuman ruostumattomasta teräksestä valmistettu rumpu pyörii hitaasti, kun lämmin nestemäinen liivate kaadetaan.

Rumpu altistuu kompressorin virtausnopeudelle, joka on 400 kuutiometriä minuutissa, ja ilman lämpötila on jopa 590 F ja kosteus 20 prosenttia.

Kun rumpu jatkaa pyörimistä, liivate hyytyy viileän, kuivan ilman kanssa, kunnes joustava ja tahmea nauha rullautuu toiseen päähän.

Kapselit muodostuvat ohuesta kaistaleesta. Prosessi tapahtuu automaattisesti.

Kapselit on täytetty valmistajan tuotteilla, kuten vitamiineilla, lääkkeillä, lisäravinteilla ja muilla tuotteilla.

Täytetyt kapselit suljetaan ja pudotetaan lokeroon.

Täytetyt kapselit ovat vielä kosteita ja pehmeitä, joten ne siirretään kammioihin tai kuivausrumpuihin.

Kuivausaika riippuu monista tekijöistä, kuten kosteuden poistamiseen tarvittavasta ajasta, kapseleiden määrästä ja kapseleiden koosta.

Näin huolellisesti pehmeät geelikapselit muodostetaan. Ilman lämpötila, jolle rumpu altistuu kaatoprosessin aikana, on ratkaiseva, sillä se voi aiheuttaa geelien haurastumisen tai liian nopean kovettumisen. Molemmat näistä tuloksista voivat pysäyttää tuotannon ja prosessin uusiminen alusta.

Kun ilman nopeus on liian suuri, geelikapselien paksuus tai ohuus ei ole tasainen. Toisaalta, kun se on liian alhainen ja ilmankosteus ja ilman lämpötila ovat liian korkeat, gelatiinin on vaikea jähmettyä.

Ympäristön lämpötilaa on säädettävä jatkuvasti kuivauksen aikana. Ihanteellinen ilmankosteus on 20 jyvää ilmakiloa kohti ja kastepiste 25° F.

Kun kapselit ovat täysin kuivuneet, ne testataan pehmytkapseleiden kovuuden testaajalla, kuten Gelomatilla. Tällöinkin testituloksista riippuu, kuinka monta kapselia lopulta myydään markkinoille. Näin varmistetaan, että säilötty varasto on arvokas eikä vaaranna valmistajan nimeä.

Miksi on tärkeää, että laite on hyvin toistettavissa? Kapselit testataan erissä, ja jokaisen erän kapselin on oltava ominaisuuksiltaan ja kovuudeltaan samanlainen kuin muut.

2. Testeri on rakennettu kestävyyden ja tarkkuuden vuoksi.

Tämä gelatiinikovuusmittari on kehitetty saksalaisvalmisteisen laitteen korkeimman mahdollisen standarditarkkuuden saavuttamiseksi. Se on myös erittäin hyvin toistettavissa.

Miksi on tärkeää, että laite on hyvin toistettavissa? Kapselit testataan erissä, ja jokaisen erän kapselin on oltava ominaisuuksiltaan ja kovuudeltaan samanlainen kuin muut.

Et halua, että kuluttaja huomaa erot ja päättelee, että pehmeämmät tuotteet ovat vanhentuneita tai että hänelle on annettu väärennettyjä tuotteita. Vain silloin, kun kapselit ovat hyvin monistettuja, voidaan saavuttaa mahdollisimman suuri luotettavuus.

Tieteessä uusittavuus on tarkkuuden testauksen viimeinen ja kolmas vaihe. Pysyvyyden saavuttamiseksi valitaan merkkijärjestelmä testattavasta tuotteesta riippuen. Gelatiinikapseleita testattaessa kuiva pehmitin on sopiva painosuhde.

Kuivan gelatiinin ja veden suhde on 1:1, ja kuiva gelatiini on 0,4-0,6:1,0. Kun saatu painosuhde on 1,8:1, kuori on pehmeä. Pehmittimen ja gelatiinin painosuhteen on oltava 0,3:1,0, jotta kapseli olisi kovimmillaan.

3. Soveltuu eri teollisuudenaloille - lääketeollisuus

Tablettien kovuusmittaria käytetään pääasiassa lääketeollisuudessa. Tällä laboratoriotestillä määritetään tabletin rakenteellinen eheys ja murtumispiste. Sillä määritetään, miten se muuttuu käsittelyn, pakkaamisen, kuljetuksen ja varastoinnin aikana. Muoto määrittää tabletin murtumispisteen.

Tällainen testeri on ollut käytössä jo 1930-luvulta lähtien. Robert Albrecht patentoi sen kuitenkin vasta vuonna 1953, ja sitä kutsuttiin nimellä Strong-Cobb-testeri. Tuolloin sitä käytettiin ilmapumppuna.

Vanhempien testilaitteiden ongelmana oli tulosten epäjohdonmukaisuus. Tämä on asia, jonka uudemmat mallit, kuten Gelomat, ovat ohittaneet.

Tämä on mahdollista, koska tämä tunnettu laite sisältää seuraavat ominaisuudet:

Automaattisen mittausprosessin täydellinen integrointi

Hystereesitoiminto

Antaa suuren testaustehokkuuden ja korkeimman mahdollisen tarkkuuden.

Räätälöidyt pitolaitteet

Kätevä ja nopea tiedonsiirto USB-portin kautta

Käyttäjäystävällinen järjestelmä, joka on suunniteltu vastaamaan toistettavuutta ja korkeimpia tarkkuusvaatimuksia.

Automaattinen korjaustoiminto

Digitaalinen näyttö osoittaa, kun saadut arvot ovat raja-arvon alapuolella tai yläpuolella.

Digitaalinen näyttöyksikkö pystyy suorittamaan erilaisia toimintoja, kuten ajan ja alueen mittauksen.

4. Soveltuu eri teollisuudenaloille - paintball-teollisuus

Mitä hyötyä kovuusmittarista on paintball-teollisuudessa? Samoin kuin kapseleista on saatava tuloksia, myös paintballsissa tarvitaan toistettava ja luotettava menetelmä, jolla voidaan testata pallojen kiinnityspaloja, piippuja ja merkkiaineita. Testausjärjestelmän on varmistettava tarkkuus, toistettavuus ja yksinkertaisuus.

Tällä alalla on ratkaisevan tärkeää eristää ja määritellä riippumattomat ja riippuvaiset muuttujat, jotka vaikuttavat paintballin lentorataan. Pallon tarkkuus riippuu suuresti sen laadusta. Palloa voi ampua suoraan vain, jos se ei ole turvonnut, saumattu tai kuoppainen - tekijöitä, jotka testaaja huomioi ja poistaa.

Kuulan laadun lisäksi piipun kovuus määrittää myös sisäisen viimeistelyn pitkäikäisyyden. Myös piipun reikien kulman ja koon on oltava riittävä. Monet valmistajat käyttävät täytössä paineilmaa, koska se on heidän mielestään luotettavampi ja tarjoaa suuremman tarkkuuden kuin CO2.

5. Soveltuu eri teollisuudenaloille - kosmetiikkateollisuus

Kosmetiikkateollisuudessa on monia tuotteita, jotka hyötyvät kovuuden testaamisesta. Esimerkiksi kosmetiikkapohja käy läpi testin varmistaakseen, että se on tarpeeksi kova puristettaessa ja täyttää tutkimus- ja kehitystyön sekä laadunvalvonnan asettamat vaatimukset. Tämä tehdään tyypillisesti testauslaitteella, jossa käytetään ohjelmistoa, kaapelia, testitelinettä ja voimamittarimittauksia. Testerillä on mekaanisia ominaisuuksia, kuten kuorintavoima, puristus ja veto.

Kovuusmittaria voidaan käyttää myös kosmetiikkatuotteiden, kuten huulipunan, kulmakynän tai huulitussin sekä vaha- ja voidetuotteiden laadun varmistamiseen. Kovuutta enemmän teollisuus luottaa tuotteiden tekstuuritestin tuloksiin. Niiden on varmistettava, että kosmetiikka tuntuu hyvältä iholla ennen kuin ne päästetään markkinoille.

6. Testaa materiaalien vetoa ja puristusta

Kun pehmeitä geelejä testataan, kapselin seinämän lujuus mitataan kapselin murtumispisteen määrittämiseksi. Lisäksi määritetään tiivisteen tai gelatiinikalvon heikkous. Testauksessa simuloidaan tekijöitä, jotka saattavat aiheuttaa kapselin puhkeamisen ennen kuin se saavuttaa kuluttajan.

Gelomat käyttää kapseleihin puristusvoimaa kerätäkseen tietoja siitä, ovatko ne läpäisseet laadunvalvonnan. Laite testaa kapselien seinämän lujuutta, riittääkö se kantamaan kapselin muodon myös ulkoisten voimien vaikutuksen jälkeen.

Laitteen tarkoituksena on varmistaa, että kuluttajien käsiin ei pääse vuotavia kapseleita. Tämä johtaa siihen, että kuluttajat luottavat valmistajiin entistä enemmän ja ostavat entistä useammin uudelleen.

Kovuuden testaaminen on vain yksi niistä monista testeistä, joita kapseleiden kaltaisille tuotteille tehdään laadunvalvonnan toteuttamiseksi. Sama pätee maalipalloihin ja kosmeettisiin tuotteisiin. Kaikki nämä kuluttajien ostettavaksi tai kulutettavaksi tarkoitetut tuotteet ovat käyneet läpi useita testejä ennen pakkaamista ja myymistä.

Pehmytgeelikapselien osalta jokainen erä käy läpi useita testejä, joiden avulla määritetään, että ne täyttävät mainostuksen mukaiset standardit ja että ne ovat hyväksyttäviä kulutukseen.

7. Käyttää uusinta teknologiaa

Toisin kuin vanhemmat mallit, viime aikoina kehitetyt kovuusmittarit, kuten saksalaisvalmisteinen Gelomat, tarjoavat kokonaisarvoa, tehokkuutta ja uusinta patentoitua teknologiaa. Gelomatia voidaan käyttää muun muassa lihan kovuusmittarina, kerman kovuusmittarina ja voin kovuusmittarina. Tämä osoittaa, kuinka vakavasti valmistajat haluavat varmistaa, että heidän asiakkaansa saavat parhaat tuotteet.

Gelomat käyttää tarkkoja digitaalisia mittausjärjestelmiä ja ainutlaatuista suunnittelua, jotta prosessi olisi helpompi tehdä ilman, että testitulokset kärsivät. Gelatiinikapselien kovuus mitataan automaattisesti järjestelmällä, jonka toistettavuus ja tarkkuus ovat optimaaliset.

Gelomat-järjestelmä on yksi maailman ainoista järjestelmistä, joka kykenee äärimmäiseen joustavuuteen kehittämällä räätälöityjä kiinnikkeitä ja anvileja asiakkaiden ainutlaatuisten testausvaatimusten täyttämiseksi. Tämä tekee Gelomat-järjestelmästä ainutlaatuisen ratkaisupaketin.

8. Helpottaa tablettien kovuuden määrittämistä määrällisesti.

Kiinteät tabletit ovat yleisin lääkkeissä käytetty annostelumuoto. Tablettien kovuus muodostaa tuotteen laadunvalvonnan määrittelyn ja tuotekehityksen kriteerit.

Tablettien kovuusmittarin on saatava tuotteesta laadukkaita tuloksia, mikä tarkoittaa, että jokainen tabletti ei ole liian pehmeä eikä liian kova.

Jos tabletti on liian pehmeä, se voi hajota ennenaikaisesti, kun potilas on ottanut sen. Se voi tapahtua heikon sidoksen seurauksena. Lisäksi liian pehmeä tabletti voi rikkoutua tai lohkeilla pakkauksen, päällysteen ja muiden valmistusvaiheiden aikana.

Toisaalta, kun tabletti on erittäin kova, se voi johtaa siihen, että oikea annos liukenee väärin, kun potilas ottaa sen. Ongelma voi johtua siitä, että apuaineiden ja vaikuttavien aineiden välillä on liian suuri sidospotentiaali.

Tabletin kovuuden testaaminen osoittaa, onko tuote kulutuskelpoinen ja onko se läpäissyt korkeimmat laatuvaatimukset. Sen on kuitenkin myös sisällettävä kaikki mekaaniset ominaisuudet, joita tarvitaan optimoitujen tulosten saavuttamiseksi. Valmistajan on varmistettava, että tuotteessa on käytetty oikeaa ainesosakoostumusta, vaikuttavien aineiden luonnetta ja käytettyjä sideaineita. Heidän on valvottava näitä tekijöitä vielä tuotannon aikana, jotta voidaan lisätä mahdollisuuksia, että lopulliset tabletit läpäisevät kovuuskokeen.

9. Varmistaa, että alan uusimpia standardeja noudatetaan tiukasti

Gelatiinikapseleita valmistettaessa valmiit tuotteet on testattava. Olet ehkä jo kuullut sellaisista termeistä kuin kapselin kovuusmittari tai gelatiinin kovuusmittari.

Kapselit testataan useilla testeillä, jotta ne täyttävät lainsäädännölliset vaatimukset ja koostumusstandardit. Testien tulosten perusteella määritetään, onko erä kelvannut aiottuun käyttöön ja markkinointiin.

10. Yleisen luottamuksen saavuttaminen

Miksi nämä testit ovat tarpeen? Nämä tuotteet ovat vahvasti riippuvaisia kuluttajien luottamuksesta. Vuotavat kapselit voivat vaikuttaa kielteisesti siihen, miten ihmiset suhtautuvat tuotteeseen ja kaikkiin muihin saman valmistajan tuotteisiin.

Siksi on tärkeää, että vialliset kapselit eivät pääse markkinoille; siksi valmistajat käyttävät pehmytkapseleiden kovuusmittaria varmistaakseen, että kaikki tuotteet, jotka he päästävät markkinoille, eivät vaaranna heidän nimeään.

Lopulliset ajatukset

Laadunvalvontalaitoksesi saa monia hyötyjä pehmytgeelien kovuusmittarin käytöstä, mutta sinun on luotettava testattuihin ja laadukkaisiin laitteisiin. Tästä tunnetaan Bareiss, yritys, joka on ollut sitoutunut teknologiaan ja innovaatioihin perustamisestaan lähtien vuonna 1954.

Testaus: Kuinka vuototurvallisia kapselisi ovat?

Vuotavat gelatiinikapselit heikentävät kuluttajien luottamusta tuotteeseen ja valmistajaan. Jotta vialliset kapselit eivät pääsisi markkinoille, on kehitettävä testit niiden tunnistamiseksi. Yksi lähestymistapa on käyttää tekstuurianalysaattoria, joka käyttää gelatiinikapseliin veto- ja puristusvoimia varmistaakseen, että kapselin seinämän lujuus riittää kestämään ulkoiset voimat valmistuksen, varastoinnin, pakkaamisen ja kuljetuksen aikana. 

Kapselilääkevalmistetta muotoiltaessa on tärkeää tietää, onko täyteaine - sekä vaikuttava aine että apuaineet - yhteensopiva gelatiinikuoren kanssa, joka koostuu vesiliukoisten proteiinien seoksesta. Kaikki aldehydejä sisältävät aineet (esim. formaldehydi) voivat aiheuttaa gelatiinin ristisilloittumista, jolloin gelatiinisäikeiden sisällä ja niiden välissä on lysiinijäämiä. Tämä jäykistää gelatiinirakennetta ja hidastaa sen hajoamista. On myös tärkeää tietää, miten täyteaine vaikuttaa gelatiinikuoren vesipitoisuuteen. Esimerkiksi erittäin hygroskooppinen täyteaine voi imeä vettä kuoresta ja aiheuttaa sen haurastumisen ja alttiuden rikkoutua. 

Tekstuurianalysaattori mittaa kovien materiaalien mekaanisen lujuuden. gelatiinikapseli kuoret, jotta voit arvioida, miten eri täytteet vaikuttavat kapselin lujuuteen ja vakauteen. Se tekee tämän asettamalla näytteelle kontrolloidut mekaaniset olosuhteet ja määrittelemällä sitten tuloksena olevan käyttäytymisen. Se, miten näytteet reagoivat, liittyy suoraan niiden fyysisiin ominaisuuksiin ja antaa todellisen kuvan niiden sisäisestä rakenteesta. 

Tekstuurianalysaattori toimii veto- tai puristustilassa ja voi suorittaa syklisiä testejä, joissa se aiheuttaa muodonmuutoksen useita kertoja. Laite mittaa kuormitusvoiman, yleensä grammoina, ja yhdistää sen kapselin muodonmuutokseen. Tulokset esitetään sitten graafisessa muodossa voiman ja ajan tai voiman ja etäisyyden suhteen. Muodonmuutoksen aikana voi vaikuttaa erilaisia tekstuuriparametreja, ja ne voidaan havaita testin tuottamasta voima-muodonmuutos-käyrästä. Viimeisten 40 vuoden aikana monissa akateemisissa tutkimuksissa, joissa on käytetty tekstuurianalyysiä, on korreloitu näitä käyttäytymismalleja niiden aistittavien ominaisuuksien kanssa. 

Kapselin ja silmukan vetokoe 

Kun tekstuurianalysaattori varustetaan kapselisilmukan vetokiinnikkeellä, kuten yllä olevassa kuvassa näkyy, voit vertailla tyhjien kapselikuorien mekaanista lujuutta. Käytännössä kiinnittimen kaksi ohutta tankoa työnnetään kapselin kuoren toiseen puoliskoon, yleensä korkkiin. Alempi sauva ankkuroidaan sitten laitteen alustaan, kun taas ylempi sauva kiinnitetään analysaattorin käyttömekanismiin. Käyttölaite nostaa ylempää tankoa tasaisella nopeudella, tyypillisesti 0,1-1,0 millimetriä sekunnissa, venyttäen kapselin kuorta tietyn matkan. Joissakin tapauksissa testi aiheuttaa kuoren repeämisen. 

Puristustesti 

Tekstuurianalysaattorilla voidaan myös mitata pehmeän gelatiinikapselin (softgel) puristuslujuus kahdella testimenetelmällä. Ensimmäisessä menetelmässä käytetään halkaisijaltaan 36 millimetrin mittaista anturia tiivistyslujuuden määrittämiseen (kuva 2), ja toisessa - tunkeutumistestissä - 2 millimetrin sylinterimäinen anturi määrittää pehmytgeelin murtumispisteen. Näillä kahdella testillä ei ainoastaan tunnisteta pehmytgeelin lujuuden heikkouksia, vaan niillä simuloidaan olosuhteita, joissa pehmytgeeli voisi puhjeta pakkauksen tai kuljetuksen aikana. Kun mitataan minkä tahansa kapselin - kovan tai pehmeän - tiivisteen lujuutta, käytetään puristusanturia, jonka halkaisija on kapselia suurempi, ja suunnataan tiiviste kohtisuoraan sekä anturiin että kohdistettuun voimaan nähden. Katso alla oleva kuva. Taulukossa 2 luetellaan pehmytkapseleiden kovuustestien tulokset.

Geelin lujuuskoe 

Gelatiinia käytetään monilla teollisuudenaloilla ja monissa eri sovelluksissa, ja lähes kaikissa tapauksissa sekä gelatiinin valmistaja että loppukäyttäjä mittaavat gelatiinin vahvuuden, joka osoittaa sen tehokkuuden. Geelin vahvuus riippuu suurelta osin kukinnan vahvuudesta. Seuraavalla sivulla olevassa kuvassa on Bloom-purkki, jossa on geelatiininäyte valmiina testattavaksi. 

Käyttämällä tekstuurianalysaattoria, joka on varustettu tavallisella kukitusanturilla, kukituspulloilla ja liivatekylvyllä, voit tehdä yksinkertaisia testejä ja määrittää nopeasti ja tarkasti geelin lujuuden, joka mitataan voimana, joka tarvitaan geelin muodonmuutokseen tietyn matkan ajan.

Tekstuurianalysaattorilla voidaan määrittää gelatiinin hyytelöitymislujuus brittiläisen standardimenetelmän “Näytteenotto ja gelatiinin testaus” (BS757: 1975) mukaisesti tai käyttämällä Amerikan gelatiinivalmistajien instituutin (Gelatin Manufacturers Institute of America, GMIA) tai Euroopan gelatiinivalmistajien liiton (Gelatine Manufacturers of Europe) standardeja, joka otti vuonna 1998 käyttöön GMIA:n standardin. Näin ollen kaikissa nykyisissä menetelmissä käytetään litteäpintaista, halkaisijaltaan 12,7 millimetriä olevaa lieriömäistä koetinta, jossa on terävä reuna. (Eurooppalaisessa menetelmässä määritettiin terävän reunan sijasta pientä sädettä omaava koetin). 

Tätä menetelmää voidaan käyttää myös muiden kapselin kuorimateriaalien, kuten HPMC:n, kanssa. Kun testataan näytteitä, joilla on suuri mekaaninen lujuus, on harkittava suuremman kapasiteetin omaavan kuormituskennon käyttöä. Samoin näytteiden, joissa on erittäin elastinen komponentti, testausmatkaa on ehkä pidennettävä. 

Päätelmä 

Tekstuurianalyysi on olennainen osa T&K-toimintaa, prosessin optimointia ja tuotantoa, sillä se tunnistaa lopputuotteeseen vaikuttavat tärkeimmät ominaisuudet. Se auttaa ohjaamaan valintoja kehitystyön alkuvaiheessa ja tarjoaa prosessinvalvontaa linjastossa. Tekstuurianalyysin avulla voit optimoida valmistusta ja vähentää hukkaa asettamalla korkeat ja matalat hyväksymisrajat. 

Pehmeän gelatiinikapselin liuotusmenetelmien kehittämisen haasteet

Noyes ja Whitney dokumentoivat liukenemisprosessin tutkimuksen ensimmäisen kerran vuonna 1897 fysikaalisen kemian alana, jota myöhemmin alettiin jäljitellä farmasiassa, koska se on tärkeää lääkkeiden annostelussa [74]. Kiinteiden lääkemuotojen liukeneminen herätti huomiota, kun 1950-luvulla huomattiin lääkkeen liukenemisen merkitys biologisen hyötyosuuden kannalta ja ymmärrettiin, että vain liuenneet lääkkeet voivat diffundoitua ihmiskehon läpi [74,75,76,77,78]. Huono lääkeaineen liukoisuus ja alhainen liukenemisnopeus johtavat mahdollisesti lääkeaineen riittämättömään saatavuuteen vaikutuskohdassa ja sen seurauksena in vivo terapeuttisen suorituskyvyn epäonnistumiseen. Tämä on riippumatonta siitä, että lääke voisi olla ihanteellinen rakenne vaikutuskohteelle. Jos lääke on liian liukenematon, se ei koskaan pääse vaikutuskohteeseensa, eikä sillä ole terapeuttista merkitystä. Lääkeaineen liukenemisen karakterisointi tietystä annostelumuodosta on ratkaisevan tärkeää lääkevalmisteen onnistuneen kehittämisen kannalta. Tässä jaksossa käsitellään SGC-valmisteiden liukenemisen nykytilannetta ja erilaisia käytännön käsitteitä SGC-valmisteiden liukenemismenetelmien kehittämiseksi.

Liukenemistestaus on virallinen testi, jota käytetään arvioitaessa lääkkeen vapautumisnopeutta annosmuodosta liukenemisvälineeseen tai liuottimeen nesteen ja kiinteän aineen rajapinnan, lämpötilan, lapion nopeuden tai liuottimen koostumuksen vakioiduissa olosuhteissa. Liukenemiskokeista on tullut tärkeitä mitattaessa in vitro vaikuttavan aineen vapautumisnopeutta ja -laajuutta eri lääkemuodoista, mukaan lukien SGC:t. Liukeneminen voidaan kuvata prosessiksi, jossa liuenneen aineen (esim. vaikuttavan aineen) molekyylit liukenevat liuottimeen muodostaen liuoksen. Annosmuodon in vivo -tehokkuus riippuu sen kyvystä vapauttaa lääke systeemistä imeytymistä varten. SGC-valmisteiden liukeneminen tapahtuu kolmessa päävaiheessa, joista ensimmäinen on gelatiinikuoren turpoaminen ja repeytyminen, jota seuraa täyteaineen vapautuminen ja dispergoituminen ja lopuksi vaikuttavan aineen (vaikuttavien aineiden) liukeneminen liukenemismediumiin ( ). Nämä prosessit tapahtuvat peräkkäin, joten hitaampi vaihe määrää SGC:n liukenemisnopeuden. Tässä tapauksessa hitain vaihe ohjaa lääkkeen imeytymisen kokonaisnopeutta ja -laajuutta. Tämä kuitenkin vaihtelee lääkkeestä toiseen. Huonosti liukenevien lääkkeiden, erityisesti BCS II ja IV, liukeneminen on imeytymisprosessin nopeutta rajoittava vaihe. Toisaalta hyvin liukenevien lääkkeiden liukeneminen on nopeaa, ja imeytymisnopeuteen ja -laajuuteen voivat vaikuttaa muut tekijät, kuten kalvojen läpäisevyys, entsyymien hajoaminen ruoansulatuskanavassa tai ensisaosteen metabolia.

Lääkevalmisteiden kriittinen vaatimus on, että ne vapauttavat lääkeaineita in vivo ennustettavalla nopeudella [ 9 , 82 , 83 ]. Lääkeaineen vapautumisen kinetiikka noudattaa järjestelmän vapautumismekanismia, kuten diffuusiota inertin matriisin läpi, diffuusiota geelin läpi, osmoottista vapautumista, ioninvaihtoa tai pH-herkkiä toimitusjärjestelmiä. Vaikutusaineen vapautumiseen liittyvistä eri mekanismeista diffuusio on tärkein vapautumismekanismi, ja sitä tapahtuu vaihtelevassa määrin kaikissa järjestelmissä. Fysikaalisen kemian liuenneen aineen vapautumismallit ovat edeltäneet lääkkeiden luovutusjärjestelmien kehittämistä useita vuosia [ 77 , 78 ]. Vuonna 1961 Higuchi esitteli matemaattisen mallin lääkkeen vapautumisesta diffuusio-ohjatuille järjestelmille [ 84 ]. Kirjoittaja analysoi voiteen vapautumiskinetiikkaa olettaen, että se on homogeenisesti dispergoitunut ja vapautuu tasomatriisiin ja väliaineeseen. Mallin mukaan vapautumismekanismi on verrannollinen ajan neliöjuureen [ 85 ]. Tätä mallia suositellaan vapautumiskäyrän alkuvaiheen 60% arvioimiseksi sen likimääräisen luonteen vuoksi. Vuoden 1969 lopulla Wang julkaisi artikkelin, jossa pohdittiin kahta toisistaan riippumatonta kuljetusmekanismia, Fickin lakia ja polymeerin relaksaatiota molekyylien liikkeessä matriisissa [ 86 ]. Sitten Peppas esitteli vuonna 1985 puoliempiirisen yhtälön, potenssilain, kuvaamaan lääkeaineen vapautumista polymeerisistä laitteista yleistetyllä tavalla [ 87 , 88 ].

Toinen käsite, joka on esiteltävä tässä yhteydessä, on lääkeaineen vapautumisilmiö. Lääkeaineen liukenemisnopeus ja lääkeaineen vapautumisnopeus ovat varsin erilaisia. Lääkeaineen vapautumisella tarkoitetaan prosessia, jossa lääkevalmisteen sisältämä lääkeaine vapautuu liukenemismediumissa tai imeytymiskohdassa diffuusion tai lääkevalmisteen liukenemisen kautta. Lääkevalmisteen vaikuttavan aineen fyysisestä muodosta riippuen vaikuttavan aineen vapautuminen voi olla hidasta tai välitöntä. Kuten edellisessä jaksossa kuvattiin, liukeneminen on prosessi, jossa liuenneen aineen molekyylit liukenevat liuotinaineisiin ajan funktiona. Toisaalta termi “vapautuminen” viittaa useimmiten paljon monimutkaisempaan ilmiöön. Vapauttaminen käsittää kapselin liukenemisen yhtenä sen useista vaiheista. Vesi tunkeutuu pehmeän gelatiinikuoren läpi joutuessaan kosketuksiin vesipitoisen väliaineen kanssa ja liuottaa API:n ainakin osittain [ 81 ]. Tämän jälkeen liuennut API diffundoituu ulos kapselin kuoren läpi konsentraatiogradienttien vuoksi. Lisäksi gelatiinikuori saattaa paisua merkittävästi heti kriittisen vesipitoisuuden saavuttamisen jälkeen, mikä johtaa kuoren repeämiseen, jota seuraa dispersio ja lopulta liukeneminen vapauttavaan väliaineeseen. Näin ollen vaikuttavan aineen vapauttamiseen SGC-lääkevalmisteista liittyy useita vaiheita, joista vain yksi on lääkeaineen liukeneminen.

Lääkevalmisteen liukenemisnopeus kussakin liuottimessa määritellään yksittäisten lääkeainemolekyylien siirtymisnopeutena kiinteistä hiukkasista liuokseen yksittäisinä molekyyleinä, ja se voidaan ilmaista liuenneen vaikuttavan aineen pitoisuutena tietyllä aikavälillä. Liukenemisnopeus voi vaihdella API:n muodon mukaan, esimerkiksi amorfisessa muodossa liukeneminen on yleensä nopeaa verrattuna API:n kiteisiin muotoihin [ 79 , 80 ].

Toinen tärkeä termodynaaminen ominaisuus liukenemisprosesseja käsiteltäessä on liukoisuus, joka voidaan ilmaista useilla eri tavoilla, kuten esimerkiksi molarisuudella, molaliteetilla, moolin osuudella, moolisuhteella ja miljoonasosilla. Esimerkkinä lääkemolekyylin tapauksessa tarkastellaan ylimääräistä määrää kiinteää ainetta, joka altistuu liuotinfaasille tietyssä lämpötilassa ja paineessa. Tasapainotilassa liuokseen menevien lääkemolekyylien määrä on yhtä suuri kuin uudelleen saostuvien lääkemolekyylien määrä. Näissä olosuhteissa liuos on lääkeaineen molekyyleillä kyllästetty, ja liuenneen lääkeaineen pitoisuus näissä olosuhteissa määritellään “tasapainoliukoisuudeksi” (joka on ominaista tietylle lämpötilalle ja paineelle) [ 89 ]. On tärkeää varmistaa, että kokeen alussa oleva kiinteä faasi pysyy muuttumattomana sen jälkeen, kun termodynaaminen tasapaino on saavutettu minkä tahansa liukoisuuskokeen aikana. On syytä mainita, että kun hiukkaskoko tai lisäaineiden läsnäolo tai pH muuttaa luontaista liukoisuutta, tämä ilmoitetaan yleensä “näennäisliukoisuutena”, jotta se voidaan erottaa tasapainoarvosta. Jotta liukoisuustietojen raportoinnissa vältettäisiin epäjohdonmukaisuus, liuenneiden lääkeainepartikkelien erottamisessa käytettyjen suodattimien koko on ilmoitettava.

USP:n yleisessä luvussa , Disintegration and dissolution of dietary supplements, hyväksytään kuitenkin repeämiskoe SGC:n suorituskykytestiksi, jos kapselin sisältö on puolikiinteä tai nestemäinen [ 92 ]. Murtumistesti suoritetaan käyttämällä laitteistoa 2, kuten kohdassa General Chapter Dissolution on kuvattu, 50 rpm:n pyörimisnopeudella 500 ml:ssa upotusainetta 15 minuutin ajan. USP:n mukaan vaatimukset täyttyvät, jos kaikki testatut SGC:t murtuvat enintään 15 minuutissa”. Jos yksi tai kaksi SGC-kapselia repeää yli 15 minuutissa mutta enintään 30 minuutissa, testi toistetaan 12:lla muulla SGC-kapselilla: enintään kaksi kapselia yhteensä 18:sta testatusta kapselista repeää yli 15 minuutissa mutta enintään 30 minuutissa. Jos SGC-kapselit eivät täytä edellä mainittuja murtumistestin hyväksymiskriteerejä, testi toistetaan lisäämällä elatusaineeseen papaiinia niin paljon, että sen aktiivisuus on enintään 550 000 yksikköä/l elatusainetta, tai lisäämällä bromelaiinia niin paljon, että sen aktiivisuus on enintään 30 liivatetta sulattavaa yksikköä/l elatusainetta [ 92 ]. Almukainzi et al. [ 93 ] vertasivat amantadiinin, ginsengin, pellavansiemenöljyn, pseudoefedriinihydrokloridin ja soijaöljyn sisältämien SGC:iden repeämis- ja hajoamistestejä. Heidän tietonsa osoittivat, että kumpikaan repeämis- tai hajoamistesti ei ollut edullinen toiseen verrattuna. Murtumistesti saavutti kuitenkin loppupisteen nopeammin kuin hajoamistesti. Toisessa tutkimuksessa Bachour et al. [ 94 ] arvioivat murtumistestin soveltuvuutta öljypohjaisia oraalisia monivitamiineja sisältävien SGC:iden stabiilisuustutkimuksiin. Heidän tutkimuksensa osoitti, että murtumistesti oli herkkä säilyvyysolosuhteille ja että kaupalliset lääkevalmisteet läpäisivät murtumistestin. Kaikki pitkäaikaisen stabiilisuuden näytteet eivät kuitenkaan läpäisseet murtumistestiä tason 2 olosuhteissa. Tämä osoittaa, että murtumistesti saattaa soveltua joidenkin lääkevalmisteiden suorituskyvyn arviointiin, mutta tämä riippuu täytekomponenttien ominaisuuksista.

Hajoamistestiä pidetään yhtenä välittömästi vapautuvien lääkemuotojen suorituskykytesteistä [ 90 ]. USP:n mukaan hajoaminen määritellään “tilaksi, jossa yksikön jäännös, lukuun ottamatta liukenemattoman päällysteen tai kapselin kuoren palasia, joka on jäänyt testilaitteen näytölle tai tarttunut levyn alapintaan, jos sitä käytetään, on pehmeää massaa, jolla ei ole tuntuvaa kiinteää ydintä” [ 91 ]. Hajoamista koskevat vaatimukset täyttyvät, jos kaikki testausyksiköt ovat hajonneet kokonaan tai jos vähintään 16 testatusta 18 yksiköstä on hajonnut ennalta määrätyn ajan kuluessa. Tämä ei tarkoita vaikuttavan aineen tai lääkevalmisteen täydellistä liukenemista.

6.5. Liuotusmenetelmän kehittämisen käytännön käsitteet

Liukenemiskokeita käytetään koko lääkevalmistekehityksen ajan lääkevalmisteen suorituskyvyn indikaattorina. Valmisteiden kehittämisen aikana liukenemiskokeita käytetään osoittamaan annosmuodon vapautuminen ja tasalaatuisuus simuloidussa ympäristössä. Kun valmisteen suorituskyky on vahvistettu, tätä tietoa käytetään määräajoin stabiilisuuden aikana sen määrittämiseksi, muuttuvatko valmisteen ominaisuudet siten, että valmisteen suorituskyky jatkuu tai lakkaa toimimasta vaaditulla tavalla. Usein lääkevalmisteen suorituskyky liukenemisessa osoittaa fysikaalista käyttäytymistä; se ei kuitenkaan välttämättä kerro suorituskyvystä in vivo. Siksi liukenemis- ja farmakokineettisten tietojen korrelaatiota voidaan käyttää osoittamaan, onko liukenemistestaus omiaan ennustamaan lääkkeen suorituskykyä. Tätä kutsutaan in vitro-in vivo -korrelaation (IVIVC) määrittämiseksi [95].

Tämän jakson tarkoituksena on antaa yleiskatsaus SGC:n liukenemistestausmenetelmien kehittämiseen liittyvistä käytännön käsitteistä. On tärkeää ymmärtää, että tuotteen liukeneminen edellyttää useita fysikaalisia muutoksia. Toisin kuin muissa tyypillisissä kiinteissä annosmuodoissa, SGC-valmisteissa on ensin saavutettava piste, jossa gelatiinin eheys vaarantuu ja ulkokuori repeää, jotta täyteaine vapautuu. Tämän jälkeen täytteen komponenttien on hajaannuttava väliaineessa, jotta vaikuttavat aineet pääsevät joko liuokseen tai jakautuvat tasaisesti väliaineeseen ( ). Haasteena on, että kapselin kuori on hyvin herkkä ympäristölleen ja voi muuttua suhteessa kovuuteen, ristisilloittumiseen ja sauman eheyteen, mikä voi vaikuttaa liukenemisessa tapahtuviin muutoksiin, vaikka todellisuudessa kyse on muutoksista murtumisajassa. Siksi on tärkeää kehittää liukenemisstrategia, jossa otetaan huomioon kapselin kuoren eheyden erot sekä täytemateriaalin muutokset.

Liuotusmenetelmien kehittäminen on työlästä, vaikka tekniikka ja käytäntö olisivat huolellisia. On tärkeää investoida aikaa sellaisen menettelyn kehittämiseen, joka voidaan toteuttaa tehokkaasti rutiiniluonteisesti ja toistettavasti. Farmakopeat edellyttävät liukenemiskokeita, joilla määritetään lääkeaineen vapautuminen lääkemuodosta ympäristössä, jonka pH on 1,2-7,4. Esimerkiksi USP [96] edellyttää kaksivaiheista liukenemismenetelmää suolistopäällystetyille kiinteille oraalisille annosmuodoille, jossa osoitetaan päällysteen eheys happamassa ympäristössä, yleensä 0,1 N HCl:ssä, ja sen jälkeen neutraalin pH:n ympäristössä, mieluiten fosfaattipuskurissa, jossa liukenemismenetelmän ensimmäinen vaihe antaa tietoa päällysteen laadusta ja mahdollisesta päällysteen pettämisestä. Yhdysvaltain farmakopea (USP) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) antavat ohjeita liuotusmenetelmien kehittämisestä ja validoinnista [96,97]. Useimmat näistä ohjeista koskevat kiinteitä oraalisia lääkemuotoja, kuten tabletteja ja kovia gelatiinikapseleita; näitä menetelmiä ei kuitenkaan voida ekstrapoloida SGC:hen ilman asianmukaista arviointia. Liukenemismenetelmän valinnan tulisi perustua annostelumuotoon ja SGC:iden täyttöominaisuuksiin. esittää liukenemiskokeissa käytettävän yleisen USP-liukenemislaitteen.

 

SGC:n erottelevan liukenemiskokeen kehittäminen vaatii erityisiä näkökohtia ja tietoa gelatiinin ja täytemateriaalin ominaisuuksista ja niihin vaikuttavista tekijöistä. Useat tekijät vaikuttavat SGC:iden liukenemiskäyttäytymiseen ja sen jälkeen liukenemiskäytäntöjen kehittämiseen. Näihin tekijöihin kuuluvat gelatiinikuoren fysikaaliset ominaisuudet, täytemateriaalin fysikaaliset ja kemialliset ominaisuudet, gelatiinikuoren ja täytekomponenttien välinen kemiallinen vuorovaikutus sekä kuoren ja täytemateriaalin välinen kosteuden vaihtuminen. Erityisesti kosteuden vaihtuminen voi mahdollisesti johtaa gelatiinikuoren haurastumiseen, ja kuoren ja täytemateriaalin väliset kemialliset vuorovaikutukset voivat johtaa gelatiinin ristisilloittumiseen.

Kaksi keskeistä näkökohtaa liuotusmenetelmien suunnittelussa ja kehittämisessä ovat vaikuttavan aineen liukoisuus ja vakaus- ja kasvusuojakemikaalien liuosstabiliteetti. Sopivan väliaineen määrittämiseksi olisi arvioitava useita liukenemisvälineitä, jotta löydettäisiin se, jolla saavutetaan sopivat uppoamisolosuhteet. Uppoamisolosuhteet voidaan määritellä väliaineen tilavuudeksi, joka on vähintään kolme kertaa vaikuttavan aineen kyllästetty liukoisuus ja jossa on pienin määrä nimettyä pinta-aktiivista ainetta. Näiden tutkimusten avulla voidaan optimoida ja tarkkailla pinta-aktiivisen aineen määrää, joka tarvitaan täyteaineen liuottamiseen liukenemiskokeen kannalta merkityksellisessä ajassa. On järkevämpää, että liukenemistulos kuvastaa API:n ominaisuuksia nieluolosuhteissa; USP voi kuitenkin hyväksyä väliaineen, joka ei tarjoa nieluolosuhteita, jos se on asianmukaisesti perusteltu. Vastaavasti väliaineen valinnassa on arvioitava ja perusteltava myös lisäaineiden, kuten happo- ja suolapitoisuuden, puskurien vastaliuottimien ja rinnakkaisliuottimien sekä entsyymityyppien ja niiden aktiivisuuden vaikutus, jos niitä käytetään. Vaikutusaineen liukoisuuden paraneminen riippuu useista tekijöistä, kuten pinta-aktiivisen aineen ja täyteaineen luonteesta, lämpötilasta, pH:sta ja ionivahvuudesta. Tämä suhde on ymmärrettävä eri pinta-aktiivisten aineiden ja yhdisteiden osalta ennen liukenemiskokeen suorittamista.

Tyypillisiä liukenemistutkimuksissa käytettäviä väliaineita ovat: laimea suolahappo (0,1 N), puskurit fysiologisella pH-alueella 1-7,5 (ts, fosfaatti, asetaatti tai sitraatti), simuloitu maha- tai suoleneste (entsyymien kanssa tai ilman entsyymejä), vesi ja pinta-aktiiviset aineet, kuten Tween, Brij 35, Triton, polysorbaatti 80, setyylitrimetyyliammoniumbromidi (CTAB), natriumlauryylisulfaatti (SLS) ja sappisuolat [100]. Jotkin SGC-valmisteet voivat sisältää matriisia tai API:ta, joka ei liukene veteen tai happamaan ympäristöön eikä näin ollen täytä uppoamisolosuhteita vesiliuoksessa. Näissä tapauksissa liukenemisvälineeseen voidaan lisätä pinta-aktiivisia aineita, joiden pitoisuus on perusteltu. Pinta-aktiivisen aineen valinta ja sen pitoisuus suhteessa API:n liukoisuuteen ja fysikaaliseen stabiilisuuteen on kriittinen, ja se on optimoitava, ymmärrettävä ja perusteltava. Pinta-aktiivisen aineen lisäämisen pitäisi heijastaa muutoksia formulaatiossa ja täytekomponenttien välisissä vuorovaikutuksissa, ja se voi valottaa SGC:n in vivo -käyttäytymistä.

Pinta-aktiiviset aineet vaikuttavat liukenemiseen korvaamalla vesimolekyylejä hiukkasen pinnalla, mikä vähentää liuoksen ja pinnan välistä rajapintajännitystä [101]. Amidon et al. ovat ehdottaneet, että pinta-aktiivisia aineita sisältävien väliaineiden käyttö on sopiva menetelmä tällaisten lääkkeiden liuottamiseen, koska GI-nesteessä on erilaisia pinta-aktiivisia aineita, esimerkiksi sappisuoloja, lesitiiniä, kolesterolia ja sen estereitä [102]. Ne koostuvat kahdesta eri komponentista, hydrofiilisestä ja hydrofobisesta, ja ne luokitellaan neljään ryhmään hydrofiilisen ryhmän varauksen mukaan: anioniset (esim. natriumlauryylisulfaatti (SLS)), kationiset (esim. setyylitrimetyyliammoniumbromidi (CTAB)), titterioniset (esim. alkyylibetaiini) [101] ja ei-ioniset (esim. teweeni ja Triton) [103,104]. Kationisia pinta-aktiivisia aineita sisältävät liuotusmediat erottelevat paremmin happamien täyteaineiden liukenemisnopeudet, kun taas anioniset pinta-aktiiviset aineet erottelevat paremmin emäksiset täyteaineet. SLS:n on raportoitu olevan yleisimmin käytetty pinta-aktiivinen aine liukoisuustutkimuksissa [100]. Pinta-aktiivisten aineiden aiheuttama liukoisuus ja liukenemisnopeuden parantaminen riippuvat pinta-aktiivisen aineen konsentraatiosta ja mikkelin koosta sekä sen stabiilisuudesta, jotka kaikki voidaan suhteuttaa kriittiseen mikkelikonsentraatioon (CMC) [105]. CMC määritellään pinta-aktiivisen aineen monomeerin vähimmäispitoisuudeksi, jossa se aggregoituu mikkeliksi, ja se on ominainen kullekin pinta-aktiiviselle aineelle. Mitä pienempi CMC-arvo tietylle pinta-aktiiviselle aineelle on, sitä vakaampia mikkelit ovat [106]. Lisäksi pinta-aktiivisen aineen molekyylirakenteen tunteminen voi antaa tietoa mikkelien koosta.

On tärkeää huomata, että pinta-aktiivisen aineen lisääminen liukenemisvälineisiin voi joskus aiheuttaa joidenkin lääkevalmisteiden liukenemisnopeuden pienenemistä, ja joissakin tapauksissa se voi myös vääristää lääkeainepiikkejä korkean suorituskyvyn nestekromatografian (HPLC) analyysin aikana ( ). Aiemmassa tutkimuksessa [63] havaittiin, että välittömästi vapautuvassa SGC-valmisteessa, joka sisälsi huonosti liukenevaa lääkettä, loratadiinia, havaittiin piikkien vääristymistä SLS:n läsnä ollessa. Myös muut tutkimusryhmät ovat raportoineet samankaltaisen havainnon, jonka mukaan gelatiinikapselien liukeneminen SLS:n kanssa on vähentynyt alhaisemmassa pH:ssa [107,108].

Simuloitujen nesteiden kehittäminen liukenemisen testausta varten edellyttää GIT:n fysiologisten olosuhteiden ymmärtämistä. On tärkeää huomata, että GIT on monimutkainen ja sillä on alueellinen riippuvuus lääkkeiden imeytymisestä [109]. Useita fysiologisia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa liukenemisprosessiin in vivo, ovat mm. seuraavat: mahamehun ja sapen pinta-aktiiviset aineet, GI-sisällön viskositeetti, GI-liikkuvuusmallit, GI-eritteet, pH, puskurikapasiteetti ja nesteiden tai ruoan samanaikainen anto [110]. Vertzoni ja muut [111] kehittivät paastotilassa simuloidun mahanesteen (FaSSGF), joka sisältää natriumtaurokolaattia, lesitiiniä ja pepsiiniä pH:n ollessa 6,5, arvioidakseen sen merkitystä lipofiilisten yhdisteiden liukenemiseen in vivo. Kirjoittajat päättelivät, että mahalaukun sisällön simulointi on olennaista lipofiilisten heikkojen emästen imeytymisprofiilin arvioimiseksi. Klein [112] ja Galia et al. [113] esittävät yleiskatsauksen yleisten in vitro -biologisesti merkityksellisten liukenemisympäristöjen koostumuksesta. Samoin simuloiduissa liukenemisympäristöissä on otettava huomioon ruoansulatuskanavan nesteen koostumuksen kehitykselliset muutokset, koska ne voivat johtaa lasten ja aikuisten luminaalisessa lääkeaineen liukoisuudessa esiintyviin eroihin. Siksi GI-nesteen parametrien (esim. pepsiinipitoisuus, sappihapot, luminaalinen viskositeetti, pH, osmolaliteetti jne.) ikäkohtaisten muutosten arviointi on erittäin tärkeää, jotta voidaan määritellä biologisesti relevanttien liuotusmedioiden koostumus pediatriassa [114]. Lisäksi ikääntyneellä väestöllä, jolla on sairauksia, kuten hypokloorihydria ja aklorihydria, on kohonnut mahalaukun pH [115]. Tämän vuoksi simuloituja liuotusmedioita on ehkä mukautettava tässä väestössä vastaamaan tätä kohonnutta pH:ta.

Liuotuslaitteen valinta on toinen kriittinen vaihe SGC:iden liukenemisen arvioinnissa, sillä sekoitushydrodynamiikka vaikuttaa suuresti täyteaineen sisällön ja väliaineen sekoittumisen tehokkuuteen, erityisesti lapojen pyörimisnopeuden kaltaiset muuttujat. Kaksi yleisesti käytettyä menetelmää SGC-yhdisteiden liukenemisominaisuuksien arvioimiseksi ovat mela- ja korimenetelmä.

Korilaitteen etuna on, että se sulkee sisäänsä SGC:t. Tämä menetelmä voidaan valita, jos SGC:t täytetään aineella, jonka ominaispaino on pienempi kuin veden, jolloin korit estävät SGC:tä ja sen komponentteja kellumasta väliaineessa. Yksi yleinen korin käytön yhteydessä havaittu ongelma on se, että liukenemiskokeen aikana pehmeä geelikuori voi hajota pehmeäksi ja tahmeaksi massaksi, joka voi tukkia korin silmän, mikä aiheuttaa suurta vaihtelua tuloksiin. Lisäksi, jos täytemateriaali on hydrofobista, eli öljypohjaista täytettä, hajoaminen hienoiksi pisaroiksi, jotka voivat läpäistä korin silmän, ei välttämättä tapahdu, jolloin liukenemisviive ei edusta SGC:n todellisia ominaisuuksia. Tämän ongelman lieventämiseksi vaihtoehtona olisi käyttää koria, jossa on suuremmat huokoset eli 20 tai 10 silmäkokoa [116]. Pillay ja Fassihi käyttivät pyörivän korin menetelmää arvioidakseen lipidipohjaisten nifedipiinin SGC:iden liukenemista. Heidän tietonsa osoittivat, että kuuden tunnin liukenemiskokeen jälkeen suurin osa viskoosista öljymäisestä täyteaineesta oli edelleen kietoutunut korien sisään, mikä johti liukenemisen epäonnistumiseen [55]. Tämä johtui siitä, että käytettiin vakiomuotoista liuotuskoria, jonka huokoskoko oli 40 mesh, yhdistettynä epäsopiviin hydrodynaamisiin olosuhteisiin korin sisällä. Kun liukenemiskoe kuitenkin toistettiin uudelleen suunnitellulla liukenemislaitteistolla, tässä tapauksessa nifedipiinin SGC-korit osoittivat parhaat liukenemisprofiilit.

Mela-menetelmä muodostaa noin 70% liukenemismenetelmistä, joita käytetään FDA:n hyväksymissä kaupallisissa lääkevalmisteissa [100]. Tässä menetelmässä ei käytetä verkkokoria kapseleiden säilyttämiseen, joten yleinen alkuvaiheen ongelma, joka on havaittu tässä menetelmässä, on SGC-kapselien kelluminen liuotusmedian pinnalle, kun ne rikkoutuvat. Näissä tapauksissa voidaan käyttää lankakeloja, joita kutsutaan myös sinkereiksi, jotka sulkevat pehmeät geelit sisäänsä ja pitävät ne astian pohjalla [117]. Näin täyte pääsee paremmin alttiiksi väliaineelle (kuoren rikkoutuessa) ja auttaa estämään kapselin tarttumisen astian seinämiin. Nielun muoto ja koko on valittava huolellisesti, koska se voi vaikuttaa liukenemisprosessiin erityisesti silloin, kun SGC:t turpoavat, kun ne kohtaavat liukenemisvälineen. Aiemmassa tutkimuksessa osoitettiin, että mela-menetelmällä saatu liukenemisnopeus oli nopeampi, hyvin vaihteleva alemmissa aikapisteissä kuin korilla saatu liukenemisnopeus. Sitä vastoin koriliuotuslaitteella kerätyt tiedot osoittivat, että menetelmä oli valikoivampi ja että siinä oli vähemmän vaihtelua API:n vapautumisprofiilin suhteen [63]. esittää esimerkkejä kaupallisesti saatavilla olevista SGC:istä ja niiden liuotusmenetelmistä. Muut tutkimusryhmät ovat arvioineet USP III -menetelmän käyttökelpoisuutta SGC:iden liukenemisen arvioinnissa. Monterroza ja Ponce De León [118] kehittivät mikronisoitua progesteronia sisältävää öljysuspensiota sisältävien SGC:iden erottelevan liukenemismenetelmän. He vertasivat USP 1:n, 2:n ja 3:n mukaisesti tuotettuja liukenemisprofiileja. Alustavien testien jälkeen USP 1- ja USP 2 -menetelmillä ei saavutettu tavoitetta, jonka mukaan yli 85% vaikuttavaa ainetta vapautuu alle 90 minuutissa. USP 3 -menetelmällä oli kuitenkin lupaavat mahdollisuudet vapauttaa yli 85% vaikuttavaa ainetta alle 90 minuutissa, kun läsnä oli 250 ml 4% SLS:ää pH 6,8 -fosfaatissa.

 

Joissakin tapauksissa, kuten päällystettyjen SGC:iden tapauksessa, on kehitettävä kaksivaiheinen tai kaksitasoinen liuotustekniikka [120,121,122]. Tämän menetelmän tarkoituksena on arvioida päällysteen eheyttä mahalaukun happamissa olosuhteissa ja mitata lääkeaineen vapautuminen GIT:n alemmissa osissa, joissa pH-olosuhteet ovat lähes neutraalit. Kaksivaiheisen liukenemiskokeen suorittaminen manuaalisesti on työlästä ja vaatii hyvin koulutettuja analyytikkoja. Se edellyttää esimerkiksi toisen liuoksen esilämmitystä, liuoksen säätämistä lisäämällä toinen osa liuoksesta sekä pH:n säätämistä ja varmistamista kuudessa astiassa 5 minuutin kuluessa. Tyypillisesti väliaineen muokkaamiseen on kaksi lähestymistapaa, jotka tunnetaan väliaineen lisäyksenä tai väliaineen vaihtona. Molemmat lähestymistavat voidaan aloittaa esimerkiksi happamalla vaiheella, kuten 0,1 N suolahapolla, tietyn ajanjakson ajan, jota seuraa puskurivaihe, kuten fosfaattipuskuri pH:ssa 6,8. Tämän jälkeen voidaan käyttää puskurivaihetta. Erityinen aika valitaan yksittäisen lääkevalmisteen tarpeen mukaan. Käytettäessä kumpaakin menetelmää pH:n säätö on tehtävä hallitusti ja toistettavasti esilämmitetyn väliaineen avulla. pH:n lisäämisen ja säätämisen on tapahduttava 5 minuutin kuluessa [123]. Zhao ja työtoverit kuvasivat kaksivaiheisen liuotusmenetelmän, jossa käytettiin väliaineen lisäystä ja mela-laitetta ja jossa väliaineeseen lisättiin pinta-aktiivista ainetta Tween 80 parantamaan lääkeaineen liukoisuutta ensimmäisessä vaiheessa [124]. Kehitetyllä liukenemismenetelmällä pystyttiin erottelemaan muutokset lääkevalmisteen koostumuksessa, valmistusprosessissa ja stabiilisuudessa. Kaksivaiheista liuotusmenetelmää kehitettäessä on tutkittava huolellisesti useita tekijöitä sopivan väliaineen määrittämiseksi. Kriittisin vaihe on arvioida huolellisesti eri väliaineita, jotta löydetään se, jolla saavutetaan uppoamisolosuhteet. Täyteaineen liukoisuus saattaa riippua pH:sta, joten on arvioitava yhdisteen liukoisuus sekä happamassa että neutraalissa väliaineessa. Esimerkiksi 0,1 N HCl ja 50 mM pH 6,8 -fosfaattipuskurit ovat yleisesti käytettyjä väliaineita.

Medium-addition-tekniikassa, jota käytetään kaksivaiheiseen liukenemiseen enteropäällysteisten kapselien liukenemiseen tai kaksitasoiseen liukenemiskokeeseen, käytetään lapio- tai korilaitteita. Tämä lähestymistapa edellyttää suhteellisen pienen määrän väliaineen lisäämistä kuhunkin astiaan lyhyessä ajassa. Yleensä käytetyt liuotustilavuudet ovat välillä 500-1000 ml, ja 900 ml on yleisimmin käytetty FDA:n hyväksymissä lääkevalmisteissa [100]. Liukenemismäärät olisi kuitenkin määriteltävä allasolosuhteiden mukaan. Jotta voidaan kehittää vankka kaksivaiheinen liuotusmenetelmä, joka voidaan siirtää laadunvalvontaan, suositaan väliaineen lisäysmenetelmää, jossa 700 ml:n alkutilavuuteen voidaan lisätä esimerkiksi 200 ml:n tilavuus pH:n säätämiseksi ja sen jälkeen lisätä pinta-aktiivinen aine tai entsyymi pehmeän gelatiinikapselin lääkevalmisteesta riippuen [124]. Lisäksi on lisättävä tarkka tilavuus väliaineesta, jotta varmistetaan, että tilavuusvirhettä ei tapahdu. Samoin väliaineen lisäyksessä on otettava huomioon lopullisen tilavuuden lopullinen haluttu pH. Tämä tekniikka on vähemmän invasiivinen SGC:lle ja se on helpompi toteuttaa lyhyessä ajassa, kun useita eriä ajetaan. Tämä lähestymistapa on myös vähemmän työvoimavaltainen ja mahdollistaa suuremman näytteenottokapasiteetin kokeen aikana. Suolistopäällysteisissä lääkevalmisteissa käytettävän vaikuttavan aineen olisi liukeneva spesifikaatiotasolle asti ensimmäisen vaiheen väliaineeseen, jotta päällysteen vikaantuminen voidaan havaita. Jos esimerkiksi ensimmäisen vaiheen spesifikaatiotaso on enintään 10% vapautunutta ainetta, väliaineen on kyettävä liuottamaan vähintään 10% vaikuttavaa ainetta pehmytgeelatiinikapselissa olevaan lääkevalmisteeseen. Jos täytemateriaali ei liukene ensimmäisen vaiheen väliaineeseen, voidaan lisätä pinta-aktiivista ainetta, jotta täytemateriaalin sisältämästä vaikuttavasta aineesta liukenisi vähintään 10% [124]. Kaksivaiheisessa liukenemisessa käytettäväksi täytemateriaali tarvitsisi pinta-aktiivista ainetta liukoisuusvaatimusten täyttämiseksi, mutta se tarvitsee myös entsyymiä ristisilloittumisen voittamiseksi.

Suolistopäällysteisten kapseleiden käsittelyssä käytettävässä väliaineenvaihtomenetelmässä hapan väliaine tyhjennetään ensimmäisen vaiheen jälkeen, ja puskurivaihetta varten samaan astiaan lisätään täysi määrä pH 6,8 -puskuria, joka on tasapainotettu samoissa olosuhteissa. Annosmuodon ei pitäisi olla häiriintymättä väliaineen vaihdon aikana. Täydellinen väliaineen vaihtomenetelmä muistuttaa väliaineen lisäysmenetelmää siten, että kapselit asetetaan ensin happamaan väliaineeseen. Ensimmäisen vaiheen lopussa otetaan näyte analyysia varten, minkä jälkeen annosmuoto poistetaan happamista olosuhteista. Annosmuodon poistotekniikka riippuu liuotuslaitteen tyypistä. Annosmuodot voidaan siirtää käsin astiasta toiseen. Vaihtoehtoisesti koko happoa sisältävä astia voidaan poistaa ja korvata toisella puskuria sisältävällä astialla, ja annosmuoto siirretään uuteen astiaan. SGC-annosmuodon laatu varmistetaan täyttämällä USP:n hyväksymiskriteerit happovaiheen osalta, eli lääkevalmisteesta vapautuu vähemmän kuin 10% vaikuttavaa ainetta kehitetyn liuotustekniikan ensimmäisen vaiheen aikana, minkä vuoksi päällysteen katsotaan läpäisseen happovaiheen testin. Jos kukin vapautuva yksikkö on vähintään Q + 5% puskurivaiheen osalta, pehmeä geeliannosmuoto on läpäissyt liukenemisen toisen vaiheen [125]. Q edustaa liukenemisvälineeseen liuenneen vaikuttavan aineen määrää, joka ilmaistaan prosentteina merkityn sisällön määrästä. Puskuriliuosten lisäämiseen ja pH:n säätämiseen liittyvien manuaalisten käsittelyjen haasteiden voittamiseksi kaksivaiheisen liukenemistestauksen aikana muut tutkimusryhmät ovat kehittäneet puoliautomaattisia liukenemisjärjestelmiä näitä mittauksia varten [125]. Väliaineen vaihtotekniikka on haastava SGC:ille, erityisesti jos kapselit ovat pehmenneet nesteelle altistumisen vuoksi; liotus yksinään aiheuttaa jonkin verran pehmenemistä, mutta ei välttämättä johda kapselin repeämiseen. Siksi kapselin siirtäminen tai väliaineen poistaminen kuorta häiritsemättä voi olla vaikeaa mekaanisen rasituksen vuoksi.

Euroopan lääkevirasto (EMA) on laatinut omat ohjeensa välittömästi vapautuvien lääkevalmisteiden in vitro -liukenemistesteistä [126]. Liukenemisohjeissa EMA kuvaa määritelmiä, jotka koskevat tietyssä ajassa liuenneen vaikuttavan aineen määrää, joka ilmaistaan tuoteselosteessa prosentteina vaikuttavasta aineesta. Ohjeiden tavoitteena on asettaa eritelmät, joilla varmistetaan erien välinen johdonmukaisuus ja tuodaan esiin mahdolliset in vivo -biosaatavuuteen liittyvät ongelmat. Euroopan farmakopean (Ph. Eur. 5.17.1) kiinteitä välittömästi vapautuvia lääkevalmisteita koskevissa ohjeissa on joitakin eroja FDA:n määrityksiin verrattuna. Farmaseuttisesta näkökulmasta Euroopan farmakopeassa (Ph. Eur.) todetaan, että IR-valmisteiden pitäisi yleensä saavuttaa in vitro -liukenemiskyky, joka on vähintään 80% lääkeaineesta enintään 45 minuutissa. USP:n ohjeiden mukaan yleensä kuitenkin vähintään 85% lääkeaineesta pitäisi vapautua 30-45 minuutissa.

SGC:iden liukenemismenetelmissä on otettava huomioon myös liukenemistulokseen vaikuttava ikään liittyvä gelatiinin ristisilloittuminen. USP sallii kaksitasoisen arvioinnin kovan ja SGC:n välillä, kun ristisilloittumisesta on näyttöä. Todisteet ristisilloittumisesta perustuvat yleensä silmämääräisiin havaintoihin liukenemistestin aikana. Tämä perustuu siihen, että USP:n yleiset luvut, jotka koskevat liukenemista sekä ravintolisien hajoamista ja liukenemista, sallivat erilaisten entsyymien lisäämisen liukenemisympäristön pH:n perusteella, kun kovat tabletit, SGC-tabletit ja gelatiinipäällysteiset tabletit eivät täytä liukenemista tai mahdollisen ristisilloittumisongelman ratkaisemista koskevia vaatimuksia [127]. Todisteet ristisilloittumisesta voivat ilmetä huonosti liukenevana gelatiinikuorena tai pellikkelin muodostumisena, joka näkyy pussina, joka ympäröi ja sisältää täytemateriaalin kuoren liuottamisen jälkeen (ks. kohta 8). Ristisilloittumisen voittamiseksi kaksivaiheisessa liukenemiskokeessa liuotusmediaan lisätään proteolyyttisiä entsyymejä, kuten pepsiiniä, papaiinia, bromelaiinia tai pankreatiinia, ja liuotus toistetaan [128]. Nämä entsyymit pilkkovat tehokkaasti kuoren gelatiinisäikeet muodostavien aminohappojen väliset peptidisidokset. Entsyymien käyttö liuotuksessa on tehtävä varoen, sillä entsyymit vaativat huomattavaa mekaanista sekoittamista päästäkseen liuokseen, ovat liuoksessa vain vähän stabiileja ja väliaineen muut komponentit, kuten pinta-aktiiviset aineet, voivat vaikuttaa niihin. Jos väliaineessa käytetään proteiineja denaturoivaa pinta-aktiivista ainetta [129], on suoritettava kaksivaiheinen tason 2 menetelmä. Ensimmäisessä vaiheessa kapselin kuori liuotetaan käyttämällä esikäsittelyvaiheena väliaineita, jotka sisältävät entsyymiä ilman pinta-aktiivista ainetta. Kun kapselin kuori on liuennut, lisätään pinta-aktiivista ainetta sisältävä väliaine, jotta täyteaineen ja vaikuttavan farmaseuttisen ainesosan liukeneminen ja liukeneminen saadaan päätökseen. Havaittiin, että ruoansulatusentsyymin käyttäminen liukenemistutkimuksen suorittamisen aikana ja sen jälkeen pinta-aktiivisen aineen käyttäminen osoitti parempaa vaikutusta kaksivaiheisessa menetelmässä [130].

Toinen tärkeä näkökohta, josta on syytä keskustella vakaus- ja kasvusitoumuskomponenttien liukenemisen yhteydessä, on in vitro-in vivo -korrelaation (IVIVC) käsite. Tätä käytetään yleensä in vivo -vasteen (esim. imeytyneen lääkkeen määrä) ja annostelumuodon fysikaalis-kemiallisen in vitro -ominaisuuden välisen suhteen määrittämiseen. Tämän käsitteen päätavoitteena on varmistaa, että saman lääkevalmisteen kahden tai useamman erän in vitro -ominaisuudet toimivat samalla tavalla in vivo -olosuhteissa. Näin ollen tämä suhde on olennaisen tärkeä ohjattaessa lääkekehitys- ja lääkkeiden hyväksymisprosesseja, jotka on suunniteltu jäljittelemään in vivo -lääkkeen vapautumista. SGC:iden IVIVC:tä on tutkittu monin tavoin, ja joissakin tutkimuksissa on havaittu hyviä korrelaatioita. Meyer et al. [53] arvioivat, ennustavatko kovien ja pehmeiden gelatiini-parasetamolikapselien in vitro -liukenemisen muutokset, jotka johtuvat gelatiinin ristisilloittumisesta, kapselien biologisen hyötyosuuden muutoksia in vivo -olosuhteissa. Heidän tietonsa osoittivat, että kovien ja SGC-kapseleiden in vitro -liukenemisnopeus laski ristisilloittumisen seurauksena. Toisaalta bioekvivalenssitutkimukset osoittivat, että sekä kovat kapselit että SGC-kapselit, jotka eivät täyttäneet USP:n liukenemisvaatimuksia vedessä, mutta täyttivät ne, kun niitä testattiin pepsiiniä sisältävässä SGF:ssä, olivat bioekvivalenttisia rasittamattomien kontrollikapselien kanssa. Plasmakonsentraatioparametrien perusteella kapselit, jotka olivat suurimmassa määrin ristisilloittuneet, eivät olleet bioekvivalentteja rasittamattomien kontrollikapselien kanssa. Toisessa tutkimuksessa Nishimura et al. [131] yrittivät ennustaa huonosti liukenevaa lääkettä, arundiinihappoa, sisältävien SGC-kapseleiden lääkepitoisuuksia ihmisen plasmassa. SGC-kapseleita säilytettiin lyhytaikaisissa ja pitkäaikaisissa olosuhteissa eli 15 °C:ssa 3 kuukauden ajan ja 25 °C:ssa (60% suhteellinen kosteus (RH)) 30 kuukauden ajan. Kirjoittajat osoittivat, että pinta-aktiivista ainetta sisältävällä liukenemismediumilla (2% SLS, pH 6,8) saadut in vitro -liukenemisaineistot ennustivat paremmin lääkkeen pitoisuuksia plasmassa, kun SGC:t annettiin suun kautta molemmissa säilytysolosuhteissa. Samoin Rossi et al. [132] kehittivät ja validoivat ritonaviirin SGC-valmisteiden liukenemiskokeen, joka perustuu ihmisen in vivo -farmakokineettisiin tietoihin. Kirjoittajat käyttivät USP II -menetelmää, jossa 900 ml liukenemisalustaa sisälsi vettä, jossa oli 0,3%, 0,5%, 0,7% tai 1% (w/v) SLS:ää pyörimisnopeudella 25 rpm. Heidän tietonsa osoittivat vahvan A-tason korrelaation liuenneen lääkkeen prosenttiosuuden ja imeytymisprosentin välillä. Merkittävä in vitro-in vivo -korrelaatio saavutettiin käyttämällä liukenemisalustaa, joka sisälsi vettä ja 0,7% SLS:ää. Toisessa samankaltaisessa tutkimuksessa Donato et al. [133] raportoivat samankaltaisia tuloksia, jotka koskivat huonosti veteen liukenevan lääkeaineen lopinaviirin liukenemiskokeen kehittämistä ja validointia pehmeissä geelikapseleissa in vivo -tietojen perusteella. Tässä työssä kehitettiin uusi lopinaviirin formulaatio ja sen liukenemiskokeet validoitiin in vivo -tietojen perusteella. Kaikkien formulaatioiden liukeneminen in vitro arvioitiin sisältäen 2,3% SLS:ää pH 6,0:ssa ja USP 1:ssä 25 rpm:n kierrosnopeudella. Näissä olosuhteissa kirjoittajat osoittivat vahvoja A-tason korrelaatioita liuenneen osuuden ja imeytyneen osuuden välillä.

Konsernilla on paljon patentteja Gelatiinikapselin kovuusmittari,Automaattinen kapselin kovuusmittari,Lääketieteellisen laitteen testaaja,Lääketieteellisten tuotteiden testausvälineet valmistaja,Moottoroitu korkin vääntömomentin testaaja,Säiliön testaaja,Kankaan paksuuden testaaja,Digitaalinen testiteline,Pystysuora vetotesteri, ja tuki-insinöörien rakentamisen ja oikea-aikaisen huoltopalvelun ansiosta yritys on saavuttanut johtavan aseman alalla.

Jos haluat lisätietoja tästä tuotteesta, ota rohkeasti yhteyttä meihin. Suosittele muita suosittuja tuotteita sinulle: kapselin kovuusmittari