信頼できるソフトカプセル硬度計の10の重要な利点

ソフトジェルとはカプセル硬度テスター？ソフトゼラチンカプセルは、包装前に弾性試験を行う必要があります。そこで必要なのが、普通の試験機ではありません。.

カプセルのメーカーは、消費者に製品をリリースする前に、製品が設定された業界標準の品質に合格していることを確認するために信頼性の高いソフトゲルカプセル硬度計を必要としています。.

その結果、カプセルの包装にゴーサインが出たかどうかがわかる。こうすることで、包装中の度重なる失敗を防ぐことができる。.

ゼラチンカプセルの検査において、最高の品質基準を得ることを目的とする。

ソフトジェルカプセルの詳細

アゲラチン硬度計カプセル製品の使用に関しては規則が定められている。通常、必要な検査回数はカプセルの単位用量によって異なる。しかし、この記事では他にも多くの利点があることを紹介する。.

その前に、ソフトジェルカプセルについて知っておいてほしいことがある。これらの製品は、医薬品、ミネラルサプリメント、ビタミン剤に広く使用されています。カプセルやマイクロカプセルの中には有効成分が詰まっており、様々な要因から製品を守ります。.

これらの有効成分は、人がカプセルを口に入れると、拡散、融解、溶解、または破裂によって放出される。有効成分の放出がどの程度遅いか速いかは、カプセル壁の強度に左右される。.

ソフトジェルカプセルは、ジェルキャップまたはゼラチンカプセルとも呼ばれ、ゼラチンを作るために製造された動物の骨や皮のコラーゲンから作られています。また、HPMCまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とするセルロース製のベジタリアンまたは植物性カプセルもある。しかし、ジェルカプセルの方がコスト効率が良いため、他のタイプよりも広く使用されている。.

ゼラチンカプセルにはソフトシェルとハードシェルの2種類がある。.

ソフトシェル・カプセル オイルを使用するか、有効成分をオイルに懸濁または溶解させて使用する。.

ハードシェルカプセル ミニチュアのペレットや乾燥した粉末状の原料がある。カプセルは2つに分かれている：半分は薬が入っており、もう半分は直径が大きく、カプセルを密封するキャップとして使用される。.

ジェロマットカプセルのすべて硬度計

Gelomatはカプセルの硬度を自動的に測定する装置です。ソフトゲットカプセル、レギュラーカプセルの両方に対応。食用ゼラチン、プラチン、ゼラチンカプセル、その他の素材の硬さ試験が可能です。標準的なテストヘッドが付属していますが、他のアクセサリーを追加することで、装置をアップグレードし、効率を高めることができます。.

Gelomatは、ゼラチンカプセルの検査において最高の品質基準を得ることを目的としています。最新の研究開発技術と最先端のシステムを駆使して開発されました。この装置には、0～2Nと0～20Nの荷重容量の異なる試験ヘッドを装備することができます。オペレーターは、要件に応じてヘッドを選択し、交換することができます。.

信頼性の高いソフトカプセル硬度計の主な利点

1.非破壊ソリューション

Gelomatは、ソフトジェルカプセルの硬度を試験するための非破壊ソリューションを提供します。ソフトジェルカプセルやゼラチンのほか、寒天、ペイントボール、プレイドウなどの抵抗や硬度も測定できます。デジタル測定システムと装置のユニークな設計により、最も信頼性の高い最高レベルの測定精度を保証します。.

0-2Nまたは0-20Nの標準測定ヘッドを使用する以外に、オペレーターはセントロフィックスまたはロトフィックスを取り付けることができます。セントロフィックスは手動で操作するサンプル固定具です。Rotofixは自動的に作動する位置決め装置です。ユーザーは、バッチフォルダーの作成、ヒストグラムの表示、データの保存、結果の分析など、ソフトウェアの助けを借りて機能を実行することができます。.

なぜソフトジェルカプセルの検査で大騒ぎするのか？カプセル化工程は細心の注意を払うが、その焦点は形状にある。カプセルが形成され、充填物を保持できることを確認します。カプセルが最終的な形状を得るために必要なすべての工程を経た後、テストが行われます。.

ここでは、ソフトジェルカプセルの作り方の手順を見てみよう：

直径24インチのステンレス製ドラムがゆっくりと回転しながら、温かい液体ゼラチンが注がれる。.

ドラム缶はコンプレッサーの毎分400立方フィートの流量にさらされ、空気温度は最高590F、20％RHである。.

ドラムが回転し続けると、ゼラチンは冷たく乾燥した空気で凝固し、弾力性のある粘着性のあるバンドがもう一方の端に巻き付く。.

細いバンドがカプセルを形成する。この工程は自動的に行われる。.

カプセルの中には、ビタミン、薬、サプリメントなど、メーカーの製品が詰まっている。.

充填されたカプセルは密封され、トレイに落とされる。.

充填されたカプセルはまだ湿っていて柔らかいので、チャンバーや乾燥ドラムに移される。.

乾燥時間は、水分を除去するのに必要な時間、カプセルの数、カプセルの大きさなど、多くの要因によって異なる。.

このように、ソフトジェルカプセルの形成には細心の注意が払われている。ゲルがもろくなりすぎたり、固まるのが早すぎたりすることがあるからだ。この両方の結果、生産がストップし、最初から工程を繰り返すことになる。.

風速が速すぎると、ジェルカプセルの厚みや薄さが一定になりません。逆に、風速が低すぎたり、湿度や気温が高すぎたりすると、ゼラチンが固まりにくくなる。.

乾燥時間中、環境の温度は継続的にコントロールする必要がある。理想的な湿度レベルは、空気1ポンド当たり20グレインで、露点は華氏25度である。.

カプセルが完全に乾燥したら、Gelomatのようなソフトジェルカプセル硬度計を使ってテストします。その際も、最終的に市場に出回るカプセルの数は検査結果次第である。これにより、保存された在庫の価値が保証され、製造者の名前が損なわれることはない。.

なぜ装置の再現性が高いことが重要なのですか？カプセルはバッチでテストされ、バッチ内の各カプセルは他のものと同様の特性と硬さを示さなければなりません。.

2.テスターは耐久性と精度のために作られた。

このゼラチン硬度計は、ドイツ製としては最高水準の精度で開発されました。再現性にも優れています。.

消費者がその違いを見て、柔らかいものは賞味期限が切れているとか、不真面目なものを渡されたとか結論付けることは避けたいだろう。カプセルを高度に複製してこそ、最高の信頼性が得られるのである。.

科学において、再現性は精密試験の最終段階であり、第3段階である。安定性を得るためには、試験する製品に応じてマーカーシステムを選択する。ゼラチンカプセルの試験では、乾燥可塑剤が適切な重量比となる。.

乾燥ゼラチンと水の比率は1:1であり、乾燥ゼラチンは0.4～0.6:1.0に等しい。得られた重量比が1.8:1の場合、殻が柔らかいことを意味する。可塑剤とゼラチンの重量比が0.3:1.0であれば、カプセルは最も硬い状態になる。.

3.製薬業界など、さまざまな業界に適している。

錠剤硬度試験機は、主に製薬業界で使用されています。この試験では、錠剤の構造的完全性と破断点を測定します。取り扱い、包装、輸送、保管中に錠剤がどのように変化するかを判定します。錠剤の破断点は形状によって決まります。.

この種のテスターは1930年代から存在していた。しかし、ロバート・アルブレヒトが1953年に特許を取得し、ストロング・コブ・テスターと呼ばれるようになった。当時は空気ポンプとして利用されていた。.

旧型のテスターの問題点は、結果に一貫性がないことだった。ジェロマットのような新型はこれを克服している。.

これは、このよく知られた機器に次のような機能を盛り込むことで可能になった：

自動測定プロセスの完全統合

ヒステリシス機能

高い検査効率と最高レベルの精度を実現

カスタマイズされた保持具

USBポートによる便利で高速なデータ転送

再現性と最高水準の精度を満たすように設計されたユーザーフレンドリーなシステム

自動補正機能

デジタル表示は、得られた値が限界値以下または限界値以上の場合に表示されます。

デジタル表示ユニットは、時間や範囲の測定など、さまざまな機能を備えています。

4.ペイントボール産業

ペイントボール業界における硬度計の用途は？カプセルで得られる必要があるものと同様に、ペイントボールでもボールシーザー、バレル、マーカーを試験するための再現性と信頼性の高い方法が必要です。試験システムは、正確性、再現性、簡便性を保証する必要があります。.

この業界では、ペイントボールの軌道に影響を与える独立変数と従属変数を分離して定義することが極めて重要である。ボールの精度は、その品質に大きく依存します。ボールが膨らんでいたり、継ぎ目があったり、くぼんでいたりしない場合にのみ、ボールをまっすぐに撃つことができます。.

ボールの品質もさることながら、バレルの硬度も内部仕上げの寿命を左右する。バレルの穴も十分な角度と大きさが必要です。充填には、CO2よりも圧縮空気の方が信頼性が高く、精度も高いため、多くのメーカーが圧縮空気を使用している。.

5.化粧品業界など、さまざまな業界に適している。

化粧品業界には、硬度試験を受けることで恩恵を受ける製品が数多くある。例えば、化粧品ファンデーションは、プレスしたときに十分な硬さがあり、研究開発や品質管理の基準を満たすことを確認するために試験を受けます。これは通常、ソフトウェア、ケーブル、テストスタンド、フォースゲージを利用した試験機を用いて行われる。テスターには、剥離力、圧縮力、引張力などの機械的特性がある。.

硬度計は、口紅、眉やリップペン、ワックスやクリーム製品などの化粧品の品質を保証するためにも使用できます。化粧品業界では、硬度以上にテクスチャーテストの結果を重視している。化粧品を市場に出す前に、肌触りの良さを確認する必要があるのだ。.

6.材料の引張・圧縮試験

ソフトジェルの試験では、カプセルの壁強度を数値化して破裂点を決定する。また、ゼラチンのシールやフィルムの強度も測定する。試験は、消費者に届く前にカプセルが破裂する可能性のある要因をシミュレートするために行われる。.

Gelomatはカプセルに圧縮力を加え、品質管理に合格したかどうかのデータを収集する。この装置は、カプセルの壁面強度をテストし、外力を受けてもカプセルの形状を保持するのに十分かどうかを調べる。.

この装置の目的は、漏れたカプセルが消費者の手に渡らないようにすることである。その結果、消費者のメーカーに対する信頼度が高まり、再び購入してくれる率が高まる。.

硬度試験は、カプセルのような製品が品質管理のために受ける数多くの試験の一つに過ぎない。ペイントボールや化粧品も同様である。消費者が購入または消費することを目的としたこれらの商品はすべて、包装され販売される前に一連のテストを受けている。.

ソフト・ジェル・カプセルの場合、各バッチはバッテリーのテストを受け、宣伝方法に従って基準を満たし、飲用に耐えられるかどうかを判断する。.

7.最新のテクノロジーを使用

旧型の硬度計とは異なり、近年開発されたドイツ製硬度計Gelomatは、総合的な価値と効率性、そして最新の特許技術を提供します。ジェロマットは、食肉硬度計、クリーム硬度計、バター硬度計などとして使用できる。これは、顧客が最高の製品を手にすることを保証するメーカーの真剣さを示している。.

Gelomatは、正確なデジタル測定システムとユニークな設計を採用し、試験結果を犠牲にすることなく、プロセスを容易にします。ゼラチンカプセルは、最適な再現性と精度を得るために信頼できるシステムによって、硬度の自動測定を受けます。.

ジェロマット・システムは、お客様独自の試験要件に対応するカスタムフィクスチャーやアンビルの開発を通じて、究極の柔軟性を実現できる世界で唯一のシステムの一つです。このため、ゲロマート・システムは唯一無二のソリューション・パッケージとなっている。.

8.錠剤の硬度を定量化しやすくする

固形錠剤は、医薬品で使用される最も一般的な剤形である。錠剤の硬度は、製品の品質管理の仕様と製品開発の基準を構成する。.

錠剤硬度計は、各錠剤が柔らかすぎず、硬すぎないという意味で、製品から高品質の結果を得る必要がある。.

錠剤が柔らかすぎる場合、患者が服用すると早期に崩壊する可能性がある。これは結合が弱いために起こる可能性があります。さらに、柔らかすぎる錠剤は、包装、コーティング、その他の製造段階で、割れたり欠けたりする可能性がある。.

一方、錠剤が極端に硬いと、患者が服用した時点で適切な用量が不適切に溶解してしまう可能性がある。この問題は、賦形剤と有効成分との結合性が高すぎることに根ざしている可能性がある。.

錠剤の硬度を検査することで、その製品が消耗品であり、最高の品質基準に合格しているかどうかを定量化することができる。しかし、最適な結果を得るために必要な機械的特性がすべて含まれていなければなりません。製造者は、製品が適切な成分組成、有効成分の性質、使用されている結合剤を使用していることを確認する必要があります。最終的な錠剤が硬度試験に合格する可能性を高めるために、製造段階でこれらの要素を管理しなければならない。.

9.最新の業界基準への厳格な遵守を保証する。

ゼラチンカプセルの場合、出来上がった製品は試験を受ける必要がある。カプセル硬度計やオルゲラチン硬度計といった言葉を聞いたことがあるかもしれない。.

カプセルは、規制要件とコンペンデンシャル・スタンダードに準拠するため、多くのテストを受けます。試験の結果により、そのバッチが意図された使用および販売に合格したかどうかが判断されます。.

10.社会的信頼の獲得

なぜこのような検査が必要なのか？これらの製品は消費者の信頼に大きく依存しています。カプセルの液漏れは、その製品や同じメーカーの他の製品に対する消費者の見方に悪影響を及ぼす可能性があります。.

そのため、メーカーはソフトジェルカプセル硬度計を使用し、市場に出すすべての製品がその名を汚すことがないようにしている。.

最終的な感想

品質管理施設では、ソフトジェル硬度計を使用することで多くのメリットが得られますが、試験済みの高品質な機器に頼らざるを得ません。これこそ、1954年の創業以来、技術と革新にこだわり続けてきたBareissの真骨頂です。.

テストカプセルの漏れ防止は？

ゼラチンカプセルの漏れは、製品と製造業者に対する消費者の信頼を低下させる。不良カプセルが市場に出回るのを防ぐには、それを特定するためのテストを開発する必要がある。一つのアプローチは、ゼラチンカプセルに引張力と圧縮力を加えるテクスチャーアナライザー機器を使用し、製造、保管、包装、輸送中の外力に耐える十分な壁強度を有することを確認することである。.

カプセル製剤を製剤化する場合、充填剤（原薬と賦形剤の両方）が、水溶性タンパク質の混合物からなるゼラチンシェルに適合するかどうかを知ることが重要である。アルデヒド（ホルムアルデヒドなど）を含む物質は、ゼラチンを架橋させ、ゼラチン鎖内や鎖間にリジン残基を生じさせる。これによりゼラチン構造が硬くなり、崩壊が遅くなる。充填物がゼラチン・シェルの含水量とどのように相互作用するかを知ることも重要である。例えば吸湿性の高い充填物は、シェルから水分を吸収し、もろく壊れやすくなる可能性がある。.

テクスチャーアナライザーは、硬い素材の機械的強度を定量化する。ゼラチンカプセルシェルは、異なる充填物がカプセルの強度と安定性にどのような影響を与えるかを評価することができます。これは、コントロールされた機械的条件をサンプルに課し、その結果生じる挙動を定量化することで行います。サンプルがどのように反応するかは、その物理的特性に直接関係し、内部構造を実際に示す指標となります。.

テクスチャーアナライザーは引張または圧縮モードで作動し、変形作用を複数回与える繰返し試験を行うことができる。通常グラム単位で荷重を測定し、カプセルの変形と関連付けます。結果は、力対時間または力対距離のグラフ形式で表示されます。変形中には様々なテクスチャーパラメータが作用する可能性があり、試験が生成する力-変形曲線でそれらを観察することが可能である。過去40年間、テクスチャー分析を用いた多くの学術的研究が、これらの挙動を感覚的特性と相関させてきました。.

カプセル-ループ引張試験

上の写真のように、テクスチャーアナライザーにカプセルループ引張治具を装備すると、空のカプセルシェルの機械的強度を比較することができます。実際には、治具の2本の細いロッドをカプセルシェルの半分（通常はキャップ）に挿入します。下部ロッドは装置ベースに固定され、上部ロッドは分析装置の駆動機構に取り付けられる。駆動装置は、通常毎秒0.1～1.0ミリメートルの一定の速度で上部ロッドを持ち上げ、カプセルシェルを規定距離伸ばします。場合によっては、この試験でシェルが破裂することもある。.

圧縮試験

テクスチャーアナライザーは、2つの試験方法を用いてソフトゼラチンカプセル（ソフトジェル）の圧縮強度を測定することもできる。1つ目は直径36ミリのプローブを用いてシール強度を定量化する方法（図2）、2つ目は2ミリの円筒形プローブを用いてソフトジェルの破断点を決定する浸透試験である。この2つの試験は、ソフトジェルの強度の弱点を特定するだけでなく、包装中や輸送中にソフトジェルが破裂する可能性のある状況をシミュレートします。ハードカプセル、ソフトカプセルにかかわらず、シール強度を測定する場合は、カプセルより直径の大きい圧縮プローブを使用し、プローブと加えられる力の両方に対してシールが垂直になるようにします。下の写真を参照。表2に、ソフトカプセルの硬度試験結果を示す。.

ゲル強度試験

ゼラチンは多くの産業で、さまざまな用途に使用されているが、ほとんどすべての場合、ゼラチン製造業者とエンドユーザーの双方が、その有効性を示すゲル強度を測定している。ゲル強度はブルーム強度に大きく依存する。次ページの写真は、ブルーム瓶と試験準備の整ったゼラチンサンプルである。.

標準的なブルームプローブ、ブルームボトル、ゼラチンバスを備えたテクスチャーアナライザーを使用すれば、簡単な試験でゲル強度を迅速かつ正確に測定することができます。.

テクスチャーアナライザーは、英国標準法 “Sampling and testing gelatin” (BS757: 1975)に従って、あるいは1998年にGMIA規格を採用したGelatin Manufacturers Institute of America (GMIA)やGelatine Manufacturers of Europeの規格を用いて、ゼラチンのゲル強度を定量することができる。その結果、現在のすべての方法では、直径12.7ミリの鋭角の平らな円筒形のプローブを使用することになっている。(ヨーロッパの方法では、鋭利なエッジの代わりに小さな半径のプローブが指定されていた)。

この方法は、HPMCのような他のカプセルシェル素材にも使用できます。機械的強度の高い試料を試験する場合は、容量の大きいロードセルの使用を検討してください。同様に、弾性の高い成分を含むサンプルの場合は、試験距離を長くする必要があるかもしれません。.

結論

最終製品に影響を与える重要な特性を特定することで、テクスチャー分析は研究開発、プロセスの最適化、生産に不可欠な要素です。開発の初期段階における選択の指針となり、アットラインでの工程管理を可能にします。受け入れ可能な上限と下限を設定することにより、テクスチャー分析は製造の最適化と無駄の削減を可能にします。.

ソフトゼラチンカプセルの溶出試験法開発の課題

NoyesとWhitneyは、1897年に物理化学の一分野として溶解過程の研究を初めて記録し、その後、薬物投与におけるその重要性から薬学に模倣された [74]。1950年代に、バイオアベイラビリティに関する薬物の溶解の重要性が認識され、溶解した薬物のみが人体内を拡散することができることが理解されたため、固形剤形の溶解が注目されるようになった [74,75,76,77,78]。薬物の溶解性が低く、溶解速度が低いと、作用部位での薬物の利用可能性が不十分となり、in vivoでの治療効果が得られない可能性がある。これは、薬物が標的部位にとって理想的な構造であるかどうかとは無関係である。本質的に、薬物があまりにも不溶性であれば、薬物はその標的部位に到達することができず、治療上の意義はない。ある剤形からの薬物の溶出を評価することは、医薬品の開発を成功させるために極めて重要である。このセクションでは、SGCの溶出に関する現在の最先端技術と、SGCの溶出法を開発するための様々な実用的概念について説明する。.

溶出試験は、液体／固体界面、温度、パドル速度、または溶媒組成の標準化された条件下で、剤形から溶出媒体または溶媒中への薬物放出速度を評価するために使用される公的試験である。溶出試験は、SGCを含む様々な剤形からの原薬放出のin vitro速度および程度を測定する上で重要となっている。溶解は、溶質（例えばAPI）の分子が溶媒に溶解して溶液を形成する過程として説明することができる。剤形のin vivoでの有効性は、全身吸収のために薬物を放出する能力に依存する。SGCの溶解は3つの主要な段階を経て行われ、最初の段階はゼラチン殻の膨潤と破裂、次いで充填物の放出と分散、最後に溶解媒体中への有効成分の溶解である（）。これらのプロセスは直列に起こるため、最も遅いステップがSGCの溶解速度を決定する。この場合、最も遅いステップが薬物吸収の全体的な速度と程度を制御する。しかし、これは薬物によって異なる。難溶性薬物、特にBCS IIおよびIVの場合、その溶解が吸収プロセスの律速段階となる。一方、溶解度の高い薬物の場合、その溶解は速く、吸収の速度と程度は他の因子、例えば膜透過性、消化管における酵素分解、あるいは初回通過代謝の影響を受ける。.

医薬品の重要な要件は、生体内で原薬を予測可能な速度で放出することである[ 9 , 82 , 83 ]。薬物放出の速度論は、不活性マトリックスを介した拡散、ゲルを介した拡散、浸透圧放出、イオン交換、pH感受性送達システムなどのシステムの放出メカニズムに従う。原薬の放出に関与する様々なメカニズムの中で、拡散は主要な放出メカニズムであり、あらゆるシステムで程度の差はあれ起こっている。物理化学における溶質放出モデルは、薬物送達システムの開発よりも何年も先行していた[77 , 78 ]。1961年、樋口は拡散制御系の薬物放出の数理モデルを発表した[84 ]。著者は、軟膏が均一に分散し、平面マトリックスと媒体中で放出されると仮定して、軟膏の放出動態を分析した。このモデルによると、放出メカニズムは時間の平方根に比例する。このモデルは近似的な性質を持っているため、放出曲線の初期60%に推奨される。1969年末に、Wangはマトリックス中の分子の移動に関する輸送の2つの独立したメカニズム、フィックの法則とポリマーの緩和を考慮した論文を発表した[86 ]。その後、1985年にPeppasが、高分子デバイスからの薬物放出を一般化した方法で記述するための半経験式、べき乗則を導入した[87 , 88 ]。.

ここで紹介しなければならないもう一つの概念は、薬物放出現象である。薬物の溶解速度と薬物放出速度は全く異なります。薬物放出とは、製剤中の薬物が拡散または溶解によって溶解媒体中または吸収部位に放出される過程を指す。製剤中の原薬の物理的形態により、原薬の放出は遅い場合も即時の場合もある。前節で述べたように、溶解とは溶質の分子が時間の関数として溶媒ビヒクルに溶解するプロセスである。一方、「放出」という用語は、より複雑な現象を指すことが多い。放出は、いくつかのステップの一つとしてカプセルの溶解を含む。水性媒体と接触すると、水は柔らかいゼラチンシェルに浸透し、少なくとも部分的に原薬を溶解する［81］。その後、溶解した原薬は濃度勾配によりカプセル殻を通過して拡散する。さらに、ゼラチンシェルは臨界含水率に達するとすぐに著しい膨潤を起こす可能性があり、その結果シェルが破裂し、次いで放出媒体中に分散し、最終的に溶解する。したがって、SGC製剤からAPIを放出するプロセスにはいくつかの段階があるが、そのうちのひとつは薬物の溶解である。.

各溶媒に対する製剤の溶解速度は、個々の薬物分子が固体粒子から個々の分子として溶液中に移行する速度として定義され、所与の時間間隔における溶解した原薬の濃度として表すことができる。溶解速度は原薬の形態によって異なり、例えば、非晶質の原薬は結晶質の原薬に比べて溶解が速いのが普通である[ 79 , 80 ]。.

溶解プロセスの議論においてもう一つ重要な熱力学的特性は溶解度であり、モル比、モラリティ、モル分率、モル比、百万分の一など、いくつかの方法で表されるが、これらに限定されるものではない。例として、薬物分子の場合、定義された温度と圧力で溶媒相にさらされる過剰量の固体を考える。平衡状態では、溶液に入る薬物分子の数は、再沈殿する薬物分子の数に等しい。このような条件下では、溶液は薬物分子で飽和しており、このような条件下での溶解薬物濃度は「平衡薬物溶解度」（与えられた温度と圧力に固有）と定義される[ 89 ]。どのような溶解度実験においても、実験開始時に存在した固相が熱力学的平衡に達した後も変化しないことを保証することが重要である。粒子径や添加剤の存在、pH によって本質的溶解度が変化する場合、平衡値と区別するために、通常「見かけの溶解度」として報告されることは特筆に値する。溶解度データの報告における矛盾を避けるため、溶解した薬物粒子の分離に使用したフィルターのサイズを記載しなければならない。.

しかし、USPの一般章（Disintegration and dissolution of dietary supplements）では、カプセルの内容物が半固体または液体である場合、SGCの性能試験として破裂試験を認めている[ 92 ]。破裂試験は、500mLの浸漬媒体中、50rpmの回転速度で15分間、General Chapter Dissolutionに記載されているように、装置2を使用して実施される。USP の規定に従って、試験したすべての SGC が 15 分以内に破裂すれば要件を満たす。SGCのうち1個または2個が15分以上30分未満で破裂した場合、さらに12個のSGCで試験を繰り返す：試験した合計18個のカプセルのうち2個以上が15分以上30分未満で破裂しないこと。上記の破裂試験許容基準に適合しないSGCについては、培地の活性が550,000ユニット/L以下となる量のパパインを培地に添加するか、または培地の活性が30ゼラチン消化ユニット/L以下となる量のブロメラインを培地に添加して試験を繰り返す[ 92 ]。Almukainziら［93］は、アマンタジン、朝鮮人参、亜麻仁油、塩酸プソイドエフェドリン、大豆油のSGCの破裂試験と崩壊試験を比較した。その結果、破裂試験も崩壊試験も他方より有利でないことが示された。しかし、破裂試験は崩壊試験よりも早く終点に達した。別の研究では、Bachourら［94］が、油性経口マルチビタミンを含むSGCの安定性試験における破裂試験の適合性を評価した。彼らの研究によると、破裂試験は安定性条件に対して敏感であり、市販の医薬品は破裂試験に合格した。しかし、長期安定性サンプルはすべて、Tier 2条件を用いた破裂試験に不合格であった。このことは、破裂試験が一部の医薬品の性能評価に適している可能性を示しているが、これは充填成分の特性によって異なる。.

崩壊試験は、即時放出剤形の性能試験のひとつと考えられている［90］。USPによれば、崩壊とは「不溶性のコーティングまたはカプセル殻の断片を除くユニットの残留物が、試験装置のスクリーン上に残っているか、または使用されている場合にはディスクの下面に付着しており、触知可能な固いコアを持たない柔らかい塊である状態」と定義されている［91］。崩壊の要件は、すべての試験ユニットが完全に崩壊した場合、又は試験した合計18ユニットのうち16ユニット以上が所定時間内に崩壊した場合に満たされる。これは、原薬又は製剤の完全な溶解を意味するものではない。.

6.5.溶解法開発の実践的概念

溶出試験は、医薬品の性能の指標として、医薬品開発全体を通じて使用される。製剤開発中、溶出試験は、シミュレートされた環境における剤形の放出および均一性を実証するために使用される。製剤の性能が確立されると、この情報は安定性試験中に定期的に使用され、製剤の特性が変化して、製剤が必要な性能を発揮し続けるか、あるいは発揮しなくなるかを判断します。多くの場合、医薬品の溶出性能は物理的挙動を示すが、必ずしも生体内での性能を示すものではない。そのため、溶出試験と薬物動態データとの相関関係を用いて、溶出試験が医薬品の性能を予測する能力を有するかどうかを実証することができる。これはin vitro-in-vivo相関（IVIVC）の確立と呼ばれる[95]。.

本節の目的は、SGCの溶出試験法を開発する際の実際的な概念の概要を示すことである。製品の溶出には多くの物理的変化が必要であることを理解することが重要である。他の一般的な固形剤形とは異なり、SGCはまず、ゼラチンの完全性が損なわれ、外殻が破裂して充填物が放出される時点に到達しなければならない。これに続いて、充填成分が媒体内で分散し、有効成分が溶液に入るか、媒体全体に均一に分布するようにしなければなりません（）。課題は、カプセルシェルがその環境に対して非常に敏感であり、硬度、架橋、シームの完全性に関して変化する可能性があることで、これらはすべて、実際には破裂時間の変化であるにもかかわらず、認識される溶出変化の役割を果たす可能性がある。したがって、充填剤の変化と同様にカプセル殻の完全性の違いを考慮した溶出戦略を開発することが不可欠である。.

溶解法の開発は、注意深い技術と実践があっても、労力のかかるプロセスである。ルーチンベースで効率的に実施でき、強固に反復できる手順の開発に時間を投資することが重要である。溶出試験は、pHが1.2～7.4の環境における剤形からの薬物の放出を測定するために薬局方で義務付けられている。例えば、USP [96]では、腸溶性コーティングを施した経口固形剤について、通常0.1N HClの酸性環境下でコーティングの完全性を示し、その後、好ましくはリン酸緩衝液を用いた中性pH環境に曝露する2段階の溶出法を要求しており、溶出法の第1段階はコーティングの品質とコーティング不良の可能性に関する情報を提供する。米国薬局方（USP）と米国食品医薬品局（FDA）は、溶出試験法の開発とバリデーションに関するガイドラインを提供している[96,97]。これらのガイドラインのほとんどは、錠剤や硬質ゼラチンカプセルのような固形経口剤形に関するものであるが、適切な評価なしにこれらの方法をSGCに外挿することはできない。溶出方法の選択は、剤形および SGC の充填特性に基づいて行うべきである。.

SGCの識別溶出試験を開発するには、ゼラチンや充填材の特性およびそれらに影響を及ぼす因子について特別な考慮と知識が必要である。いくつかの要因がSGCの溶出挙動に影響を与え、その結果、溶出手順の開発に影響を与える。これらの要因には、ゼラチン殻の物理的特性、充填材の物理的および化学的特性、ゼラチン殻と充填材成分間の化学的相互作用、殻と充填材間の水分交換が含まれる。特に、水分交換はゼラチンシェルの脆性をもたらす可能性があり、シェルと充填物間の化学的相互作用はゼラチンの架橋をもたらす可能性がある。.

溶解法の設計と開発において考慮すべき重要な点は、有効成分の溶解度とSGCの溶液安定性の2点である。適切な培地を確立するためには、いくつかの溶解培地を評価し、適切なシンク条件を達成する培地を特定する必要がある。シンク条件は、原薬の飽和溶解度の少なくとも3倍で、指定された界面活性剤の量が最も少ない培地量と定義できる。これらの研究により、最適化が可能となり、溶出試験に関連する時間内に充填物を溶出させるのに必要な界面活性剤の量を観察することができる。溶出結果がシンク条件下での原薬の特性を反映することはより合理的である。しかし、シンク条件を提供できない培地であっても、それが適切に正当化されれば、USPによって許容される場合がある。同様に、培地を選択する際には、酸や塩の濃度、緩衝剤の対イオンや共溶媒、酵素の種類やその活性などの添加物の影響も評価し、使用する場合にはその正当性を証明しなければならない。原薬の溶解性向上は、界面活性剤や充填剤の性質、温度、pH、イオン強度など様々な要因に依存する。溶解実験を実施する前に、異なる界面活性剤や化合物についてこの関係を理解しておく必要がある。.

溶出試験のための代表的な培地としては、希塩酸（0.1N）、生理的pH範囲1～7.5の緩衝液（すなわちリン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩）、模擬胃液または腸液（酵素の有無にかかわらず）、水、およびTween、Brij 35、Triton、ポリソルベート80、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB）、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS）、胆汁酸塩などの界面活性剤が挙げられる［100］。SGC製剤の中には、水や酸性環境に溶けないマトリックスやAPIを含む場合があり、その結果、水溶液中での沈殿条件を満たさないものがある。このような場合、適切な濃度の界面活性剤を溶解媒体に添加することができる。原薬の溶解度と物理的安定性に関連した界面活性剤の選択とその濃度は非常に重要であり、最適化され、理解され、正当化されなければならない。界面活性剤の添加は、製剤の変化や充填成分間の相互作用を反映するものでなければならず、SGCのin vivo挙動に光を当てる可能性がある。.

界面活性剤は、粒子表面の水分子を置換し、溶液と表面間の界面張力を低下させることにより、溶解に一役買っている [101] 。Amidonらは、胆汁酸塩、レシチン、コレステロールおよびそのエステルなど、さまざまな界面活性剤が消化管液中に存在するため、界面活性剤を含む媒体を使用することが、このような薬物の可溶化に適した方法であると提唱している [102] 。界面活性剤は、親水性と疎水性の2つの異なる成分から構成され、親水性基の電荷によって4つのグループに分類される：アニオン性（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（SLS））、カチオン性（例えば、臭化セチルトリメチルアンモニウム（CTAB））、双性イオン性（例えば、アルキルベタイン）[101]、および非イオン性（例えば、TweenおよびTriton）[103,104]。陽イオン界面活性剤を含む溶解媒体は、酸性充填物の溶解速度を識別する能力が高く、陰イオン界面活性剤は塩基性充填物の溶解速度を識別する能力が高い。SLSは、溶解研究において最も一般的に使用される界面活性剤であると報告されている [100]。界面活性剤による溶解性および溶解速度の向上は、界面活性剤濃度、ミセルのサイズ、およびその安定性の関数であり、これらはすべて臨界ミセル濃度（CMC）に関連することができる［105］。CMCは、界面活性剤のモノマーがミセルに凝集する最小濃度として定義され、各界面活性剤に特徴的である。与えられた界面活性剤のCMC値が低いほど、ミセルがより安定であることを意味する[106]。さらに、界面活性剤の分子構造を知ることで、ミセルのサイズに関する情報を得ることができる。.

溶解媒体に界面活性剤を添加すると、医薬品によっては溶解速度が低下することがあり、場合によっては高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析中に薬物のピークが歪むことがあることに注意することが重要である（）。以前の研究 [63] では、難溶性の薬物であるロラタジンを含む即時放出型SGCが、SLSの存在下でピークの歪みを示すことが明らかになった。SLSを添加したゼラチンカプセルのpHが低くなると溶解性が低下するという同様の観察は、他の研究グループによっても報告されている[107,108]。.

溶出試験用の模擬液の開発には、消化管の生理学的条件を理解する必要がある。GITは複雑であり、薬物吸収の領域依存性があることに注意することが重要である [109]。生体内における溶出プロセスに影響を与えうる生理学的要因には、胃液や胆汁中の界面活性剤、消化管内容物の粘度、消化管の移動パターン、消化管分泌物、pH、緩衝能、輸液や食物の同時投与などがある [110]。Vertzoniら[111]は、親油性化合物の生体内溶解における重要性を評価するために、pH6.5のタウロコール酸ナトリウム、レシチン、ペプシンを含む絶食状態模擬胃液（FaSSGF）を開発した。著者らは、親油性弱塩基の吸収プロファイルを評価するためには、胃内容物のシミュレーションが不可欠であると結論づけた。一般的なin vitro生体関連溶解媒体の組成の概要は、Klein [112]およびGaliaら[113]により提供されている。同様に、溶解媒体のシミュレートでは、消化管液組成の発達に伴う変化を考慮する必要がある。したがって、消化管液パラメータ（すなわち、ペプシン濃度、胆汁酸、管腔粘度、pH、浸透圧など）の年齢特異的変化を評価することは、小児科における生体関連溶出媒体の組成を決定する上で非常に重要である[114]。さらに、低クロルヒドリア症や無クロルヒドリア症などの病状を有する高齢者は、胃pHが上昇する [115]。したがって、このような集団における模擬溶解媒体は、このpH上昇を反映するように調整する必要があるかもしれない。.

溶解装置の選択は、SGCの溶解評価におけるもう一つの重要なステップである。充填物と媒体の混合効率は、攪拌流体力学、特にパドルの回転速度などの変数に大きく影響されるからである。SGCの溶解特性を評価するために一般的に使用される2つの方法は、パドル法とバスケット法である。.

バスケット装置には、SGCを密閉できるという利点がある。この方法は、SGCが水よりも比重の小さい物質で満たされ、バスケットがSGCとその成分が媒体中に浮遊するのを防ぐ場合に選択される。バスケットを使用して観察される一般的な問題の一つは、溶解実験中にソフトゲルシェルが崩壊して柔らかく粘着性の塊となり、バスケットのメッシュを詰まらせ、結果に高いばらつきが生じる可能性があることである。さらに、充填物が疎水性である場合、すなわち油性充填物である場合、バスケットのメッシュを通過できる微細な液滴への分散が起こらない可能性があり、SGCの真の特性を代表しない溶解の遅延を生じさせる。この問題を軽減するために、より大きな孔、すなわち20または10メッシュサイズのバスケットを使用することが考えられる[116]。PillayとFassihiは、ニフェジピンの脂質ベースSGCの溶解を評価するために回転バスケット法を使用した。彼らのデータによると、溶出試験の6時間後、粘性のある油性充填製剤の大部分がまだバスケット内に絡まっており、これが溶出失敗につながった [55]。これは、孔径40メッシュの標準的な溶解バスケットを使用したことと、バスケット内の流体力学的条件が不適切であったことが原因であった。しかし、再設計した溶出装置を用いて溶出試験を繰り返したところ、このケースではニフェジピンSGCが最良の溶出プロファイルを示した。.

パドル法は、FDAが承認した市販の医薬品で使用されている溶解法の約70%を占めている[100]。この方法では、カプセルを収容するためのメッシュバスケットを使用しないため、この方法で観察される一般的な初期の問題は、SGCが破損すると溶解媒体の表面に浮いてしまうことである。このような場合、シンカーとしても知られるワイヤーコイルを使用してソフトゲルを囲み、容器の底に保持することができる[117]。これにより、（シェル破裂時に）充填物が培地によりよくさらされるようになり、カプセルが容器壁に付着するのを防ぐのに役立つ。シンカーの形状と大きさは、溶解プロセス、特にSGCが溶解媒体と接触して膨潤する場合に影響する可能性があるため、慎重に選択すべきである。以前の研究では、パドル法を用いて得られた溶解速度は、バスケットを用いて得られたものよりも速く、低い時点で非常に変動が大きいことが示された。対照的に、バスケット溶解装置を用いて収集されたデータは、この方法がより選択的であり、API放出プロファイルのばらつきが少ないことを示している[63]。他の研究グループは、SGCの溶出評価におけるUSP IIIの使用可能性を評価している。MonterrozaおよびPonce De León [118] は、微粉化プロゲステロンの油性懸濁液を含むSGCの識別溶出法を開発した。彼らは、USP 1、2、および3を用いて生成された溶出プロファイルを比較した。予備試験の結果、USP 1とUSP 2の方法では、90分以内に85%以上の原薬を放出するという目標には達しなかった。しかし、USP 3は、pH 6.8のリン酸塩中、250mLの4%のSLSの存在下で、90分以内に85%以上の原薬を放出する有望な可能性を示した。.

コーティングされたSGCのような場合、2段階または2層の溶解技術を開発しなければならないこともある [120,121,122]。この方法の目的は、胃の酸性条件下でコーティングの完全性を評価し、pHが中性に近い消化管下部での薬物放出を測定することである。手作業で2段階の溶出試験を行うのは手間がかかり、十分な訓練を受けた分析者が必要である。例えば、2つ目の培地溶液を予熱し、2つ目の溶液を加えて培地を調整し、さらに5分以内に6つの容器のpHを調整・確認する必要がある。一般的に、培地添加または培地交換として知られる培地調整には2つのアプローチがある。例えば、どちらのアプローチも、0.1N塩酸のような酸性のステップを一定時間行った後、pH6.8のリン酸緩衝液のような緩衝液のステップを行う。具体的な時間は、個々の製剤の必要に応じて選択される。いずれの方法を用いる場合も、pH調整は、あらかじめ加熱した培地を用いて、制御された再現性のある方法で行われなければならない。添加とpH調整の操作は5分以内に行わなければならない[123]。Zhaoと共同研究者は、培地添加とパドル装置を用いた2段階溶解法について述べており、この方法では、第1段階で原薬の溶解性を高めるために界面活性剤Tween 80が培地に含まれていた[124]。開発された溶出法は、組成の変化、製造工程、製剤の安定性を識別することができた。二段階溶出法を開発する際には、適切な媒体を確立するためにいくつかの要因を注意深く検討する必要がある。最も重要なステップは、様々な培地を注意深く評価し、シンク条件を達成する培地を特定することである。充填材はpH依存性の溶解性を有する場合があるため、酸性媒体と中性媒体の両方における化合物の溶解性を評価する必要がある。例えば、0.1N塩酸と50mM pH6.8のリン酸緩衝液が一般的に使用される媒体である。.

培地添加法は、腸溶性コーティングカプセルの2段階溶出または2層溶出試験に用いられ、パドルまたはバスケット装置を使用する。この手法では、各容器に比較的少量の培地を短時間で添加する必要がある。一般的に使用される一般的な溶出量は500～1000mLの範囲であり、FDA承認医薬品では900mLが最も一般的に使用されている[100]。しかしながら、溶出量はシンク条件によって定義されるべきである。品質管理に移行可能な頑健な2段階溶解法を開発するためには、700mLの初期容量に例えば200mLの容量を加えてpHを調整し、ソフトゼラチンカプセル製剤に応じて界面活性剤または酵素を添加する培地添加法が好ましい[124]。さらに、容量誤差が生じないように、正確な容量の培地を添加しなければならない。同様に、培地添加は最終容量の望ましいpHを考慮しなければならない。この手法は、SGCへの侵襲が少なく、複数バッチを実行する場合に短時間で実施するのが容易である。このアプローチはまた、労働集約的でなく、実験実行中のサンプリングスループットを向上させることができる。腸溶性コーティング製剤に使用する場合、コーティングの不具合を検出できるよう、APIは第一段階の培地に規格レベルまで溶解している必要がある。例えば、第一段階の規格レベルが10%放出以下である場合、この培地はソフトゼラチンカプセル製剤中の有効成分を少なくとも10%溶解できなければならない。充填材料が第一段階の培地に溶解しない場合は、界面活性剤を添加して充填材料中の原薬を少なくとも10%溶解させることができる[124]。二層溶解に使用する場合、充填材は溶解性の要件を満たすために界面活性剤が必要であるが、架橋を克服するために酵素も必要である。.

腸溶性コーティングカプセルに使用される培地交換法では、第一段階の後に酸培地を排出し、同様の条件で平衡化したpH6.8緩衝液を全量、緩衝液段階用に同じ容器に添加する。培地交換の間、剤形は乱れないようにする。完全培地交換法は、カプセルを最初に酸性培地に導入するという点で、培地添加法に似ている。第一段階の最後に分析用サンプルを採取し、酸性条件から剤形を除去する。剤形の除去技術は溶解装置の種類によって異なる。剤形は、ある容器から別の容器へ手動で移動させることができる。あるいは、酸を含む容器全体を取り出し、緩衝液を含む別の容器と交換し、剤形を新しい容器に移すこともできる。SGC剤形の品質は、酸段階に関するUSPの許容基準を満たすことにより保証される。すなわち、開発された溶解技術の第一段階中にAPIの10%未満が製剤から放出されるため、コーティングは酸段階試験に合格したとみなされる。各単位放出が緩衝液段階でQ + 5%未満でなければ、ソフトゲル剤形は溶解の第二段階に合格したことになる[125]。Qは溶解媒体に溶解した有効成分の量を表し、標識含量に対する百分率で表される。2段階の溶出試験中の緩衝液の添加やpHの調整といった手作業による課題を克服するために、他の研究グループはこれらの測定のための半自動溶出システムを開発している[125]。培地交換技術はSGCにとって困難であり、特にカプセルが液体にさらされて軟化している場合、浸漬だけでは多少の軟化は起こるが、カプセルの破裂は起こらない可能性がある。したがって、機械的ストレスのために、殻を乱すことなくカプセルを移動させたり、媒体を除去したりすることは難しいかもしれない。.

欧州医薬品庁（EMA）は、即時放出型製剤のin vitro溶出試験に関する独自のガイダンスを策定している [126]。溶出試験ガイダンスの中で、EMA は一定時間内に溶出する原薬量の規格を定めており、この規格は製品ラベルに原薬量に対する百分率で表示されている。このガイダンスの目的は、バッチ間の一貫性を確保し、in vivoでのバイオアベイラビリティに関する起こりうる問題を明らかにするための規格を設定することである。欧州薬局方（Ph.Eur. 5.17.1）の固形即時放出（IR）製剤のガイダンスは、FDAの仕様と比較していくつかの相違点がある。医薬品の観点から、欧州薬局方（Ph.Eur.）は、IR製剤は通常45分以内に少なくとも80%の原薬のin vitro溶解を達成すべきであると述べている。しかし、USPのガイダンスによれば、一般的には30～45分以内に85%以上の原薬が放出されるはずである。.

SGCの溶出方法は、経時的なゼラチン架橋が溶出性能に影響を及ぼすという側面も考慮しなければならない。USP は、架橋の証拠が存在する場合、硬カプセルと SGC の 2 段階評価を使用することを認めている。架橋の証拠は、通常、溶出試験の実施中の目視観察に基づいて生じる。これは、USPの溶出に関する一般的な章、ならびに栄養補助食品の崩壊および溶出に関する章において、硬錠またはSGCおよびゼラチンコーティング錠が溶出に関する規格に適合しない場合、または架橋の可能性のある問題を解決するために、溶出媒体のpHに基づいて様々な酵素を添加することが認められているという事実に基づいている[127]。架橋の証拠としては、溶解性の悪いゼラチンシェルや、シェルが溶解した後に充填材を取り囲み含有する嚢として現れるペリクルの形成がある（セクション8参照）。架橋を克服するために、2層溶解試験では、ペプシン、パパイン、ブロメライン、パンクレアチンなどのタンパク質分解酵素を溶解培地に添加し、溶解を繰り返すことになる[128]。これらの酵素は、殻のゼラチン鎖を構成するアミノ酸間のペプチド結合を効果的に消化する。溶解に酵素を使用する場合は注意が必要である。なぜなら、酵素が溶液に入るにはかなりの機械的混合が必要であり、溶液中での安定性は最低限であり、界面活性剤のような培地の他の成分によって影響を受ける可能性があるからである。タンパク質変性界面活性剤[129]を培地に使用する場合は、2段階の第2段階法を実施しなければならない。第一段階は、前処理として酵素を含み界面活性剤を含まない培地を用いてカプセル殻を溶解することである。カプセル殻が溶解した後、界面活性剤を含む培地を加え、充填物と医薬品有効成分の溶解と可溶化を完了させる。溶解試験を行う際に消化酵素を使用し、その後に界面活性剤を使用する2層法がより優れた効果を示すことが観察された[130]。.

SGCの溶出に関して議論する価値のあるもう一つの重要な側面は、in vitro-in vivo相関（IVIVC）の概念である。これは通常、in vivoでの反応（例えば、吸収された薬物の量）と剤形のin vitro物理化学的特性との間の関係を確立するために使用される。この概念の主な目的は、同じ製剤の2つ以上のバッチのin vitro特性がin vivo条件下で同様の性能を示すことを確認することである。従って、この関係は、生体内薬物放出を模倣するように設計された医薬品開発および医薬品承認プロセスを導く上で本質的に重要である。SGCのIVIVCに関する様々な研究があり、良好な相関を示したものもある。Meyerら[53]は、ゼラチンの架橋による硬質および軟質ゼラチンアセトアミノフェンカプセルのin vitro溶解の変化が、in vivo条件下でのカプセルのバイオアベイラビリティの変化を予測できるかどうかを評価した。彼らのデータは、架橋により硬カプセルおよびSGCのin vitro溶解速度が低下することを示していた。一方、生物学的同等性試験では、水中ではUSPの溶出規格に適合しなかったが、ペプシンを含むSGF中で試験すると適合したハードカプセルとSGCの両方が、ストレスのかかっていない対照カプセルと生物学的に同等であることが示された。血漿中濃度パラメータに基づくと、架橋度が最大であったカプセルは、ストレスのかかっていない対照カプセルと生物学的に同等ではなかった。別の研究において、西村ら [131] は、難溶性薬物であるアルンジ酸を含有するSGCのヒト血漿中薬物濃度の予測を試みた。SGCを短期および長期の条件、すなわち15℃で3ヵ月間、25℃（相対湿度60%）で30ヵ月間、それぞれ保存した。著者らは、界面活性剤を含む溶解培地（すなわち、2% SLS、pH 6.8）を用いて得られたin vitro溶解データは、いずれの保存条件においても、SGCの経口投与後の薬物血漿中濃度を予測する上でより有効であることを示した。同様に、Rossiら[132]は、ヒトのin vivo薬物動態データに基づいて、リトナビルSGCの溶出試験を開発し、検証した。著者らは、0.3%、0.5%、0.7%、または 1%（w/v）の SLS を含む水溶媒 900 mL を用い、回転速度 25 rpm で行う USP II メソッドを使用した。そのデータは、薬物の溶解パーセントと吸収パーセントの間に強いレベルAの相関を示した。有意なin vitro-in vivo相関は、0.7%のSLSを含む水を溶解液として用いた場合に達成された。別の類似研究では、Donatoら[133]が、in vivoデータに基づいて、難水溶性薬物であるロピナビルのソフトゲルカプセルへの溶出試験の開発とバリデーションについて同様の結果を報告している。本研究では、ロピナビルの新しい製剤を開発し、in vivoデータを用いて溶出試験を検証した。すべての製剤について、2.3% SLSを含有し、pH 6.0、USP 1、25 rpmの条件下でin vitro溶出試験を行った。これらの条件において、著者らは溶出率対吸収率に強いレベルAの相関を示した。.

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